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Fentanyl ist ein synthetisches Opioid, das als Schmerzmittel in der Anästhesie (bei Narkosen) sowie zur Therapie akuter und chronischer Schmerzen, die nur mit Opioidanalgetika ausreichend behandelt werden können, eingesetzt wird. Fentanyl wirkt als Agonist am μ-Opioidrezeptor. Fentanyl fällt unter das deutsche und das Schweizer Betäubungsmittelgesetz sowie unter das österreichische Suchtmittelgesetz.

Strukturformel
Strukturformel von Fentanyl
Allgemeines
Freiname Fentanyl
Andere Namen
  • N-(1-Phenethyl-4-piperidyl)propionanilid (IUPAC)
  • Fentanylum (Latein)
  • Fentanyli citras (Latein, als Citrat)
Summenformel C22H28N2O
Kurzbeschreibung

Weißes bis fast weißes, polymorphes Pulver[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
  • 437-38-7
  • 990-73-8 (Citrat-Salz)
PubChem 3345
DrugBank DB00813
Wikidata Q407541
Arzneistoffangaben
ATC-Code

N02AB03 N01AH01

Wirkstoffklasse

Opioid-Analgetikum

Eigenschaften
Molare Masse 336,47 g·mol−1
Schmelzpunkt
Löslichkeit
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [4]
06 – Giftig oder sehr giftig 08 – Gesundheitsgefährdend

Gefahr

H- und P-Sätze H: 300​‐​310​‐​317​‐​330​‐​334
P: 260​‐​264​‐​280​‐​284​‐​302+350​‐​310 [4]
Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

EntwicklungBearbeiten

1960 wurde Fentanyl von Paul Janssen als erstes Anilinopiperidin (4-Anilinopiperidin-4-carboxamid)[5] entwickelt. Seitdem wurden aus Fentanyl durch Modifikationen der Molekülstruktur eine Reihe besser steuerbarer Derivate entwickelt.

AnwendungBearbeiten

Gebräuchlich ist Fentanyl als Fentanyldihydrogencitrat. Es gibt vier Anwendungsformen:

Diese schnell freisetzenden Formulierungen sind indiziert für die Behandlung von Durchbruchschmerzen (sehr intensiver minutenlanger Schmerz, typisch bei fortgeschrittener Krebserkrankung) bei Erwachsenen, die bereits eine Opioid-Basistherapie gegen ihre Tumorschmerzen erhalten.[6]

WirkungBearbeiten

Fentanyl wirkt stark schmerzlindernd (analgetisch) und sedierend, daneben auch atemdepressiv, antitussiv, pulsverlangsamend, blutdrucksenkend, verstopfend und euphorisierend.[7] Es ist etwa 70 bis 100[8] oder auch 120-mal so potent wie Morphin (gemessen an der Masse ist nur ein Hundertzwanzigstel der Menge an Fentanyl nötig, um die gleiche Wirkung zu erzielen), besitzt eine höhere Wirksamkeit (das Wirkungsmaximum ist höher), während seine Wirkdauer in der Regel deutlich kürzer ist. Fentanyl wirkt bei einer intravenösen Gabe nach fünf bis zwanzig Sekunden. Die maximale Wirkung tritt nach vier bis fünf Minuten ein. Die Halbwertszeit liegt bei drei bis zwölf Stunden. Die zur Behandlung effektive Dosis (ED50) liegt bei 0,01 mg/kg Körpergewicht, die tödliche Dosis (LD50) bei 2,9 mg/kg Körpergewicht. Letztere Angabe bezieht sich allerdings auf Ratten. Beim Menschen führen in der Regel schon deutlich niedrigere Dosen zu Atemdepression bis hin zum Tod durch Atemstillstand. Fentanylwirkungen sind in Bezug auf weitere Nebenwirkungen gleichzusetzen mit denen von Morphin.

Die schmerzstillende Wirkdauer von Fentanyl ist abhängig von der angewendeten Arzneiform: 48 bis 72 Stunden bei einem transdermalen Pflaster, bei transmukosaler Applikation 0,5 bis 2 Stunden, bei Buccaltabletten und Sublingualtabletten 4 bis 6 Stunden.[8]

Fentanyl ist lipophil, d. h. gut fettlöslich und verteilt sich daher schnell in fetthaltigem Gewebe. Fentanyl wird hauptsächlich in der Leber verstoffwechselt und nur zu weniger als zehn Prozent unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Haupteinsatzgebiet der intravenösen Form ist die Gabe als Schmerzmittel bei Operationen in Verbindung mit einem Schlafmittel und wahlweise einem muskelentspannenden Mittel (Muskelrelaxans). Je nach Wahl des Schlafmittels spricht man von „balancierter Anästhesie“ oder „totaler intravenöser Anästhesie“ (TIVA). Wegen der Gefahr der Atemdepression ist eine ständige Überwachung und das Bereithalten einer Beatmungsmöglichkeit erforderlich. Aufgrund der Lipophilie wird Fentanyl teilweise schwer kontrollierbar im Fettgewebe eingelagert und wieder freigegeben. Deshalb werden heute anstelle von Fentanyl häufig die verwandten Stoffe Alfentanil, Remifentanil und Sufentanil verwendet.

Bei fentanylhaltigen Wirkstoffpflastern ist wegen der gleichmäßigen Wirkung und der im Vergleich zur Anästhesie meist deutlich geringeren Dosis nach einer Einstellungsphase keine ständige Überwachung der Vitalfunktionen nötig.

WechselwirkungenBearbeiten

Die sedierende Wirkung von Fentanyl kann durch Beruhigungsmittel und Alkohol verstärkt werden. In Verbindung mit Monoaminooxidase-Hemmern können schwere Kreislauf- und Atemstörungen auftreten. Zwischen der Anwendung von MAO-Hemmern und Fentanyl sollen mindestens 14 Tage liegen. Durch die Plasmaeiweißbindung von 90 % kann es bei Verwendung in Schmerzpflastern zu Wechselwirkungen mit Präparaten wie Furosemid, Glibenclamid oder Omeprazol kommen. Der Abbauweg von Fentanyl führt über die Cytochromoxidase 450, so dass bei gleichzeitiger Einnahme von CYP 3A4-Induktoren (z. B. Johanniskraut-Präparate; beschleunigen den Abbau von Fentanyl) oder CYP 3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Erythromycin, Nefazodon, Diltiazem, Grapefruitsaft; verlangsamen den Abbau von Fentanyl und können zu erhöhten Plasmaspiegeln führen) Wechselwirkungen auftreten können.

Calciumantagonisten: Die Kombination von Fentanyl (und anderen Opioiden) mit Calciumantagonisten kann neben der Verminderung der Toleranzentwicklung auch zu einer Potenzierung der analgetischen Wirkung führen. 1985 wurde die potenzierende Wirkung von Nimodipin gegenüber der analgetischen Wirkung von Fentanyl beschrieben. So soll die kombinierte Gabe von 0,1 mg Fentanyl zusammen mit Nimodipin (1 µg/kg/min Infusion) die gleiche Wirksamkeit wie 2,45 mg Fentanyl besitzen, was einer Potenzierung um das 24,5-fache entspricht.[9] Weitere Humanversuche zeigten, dass Nifedipin im Gegensatz zu Nimodipin keine Potenzierung der Fentanyl-Wirkung verursacht, allerdings war auch der Effekt von Nimodipin in dieser Studie deutlich schwächer (3-fache Potenzierung), als in der ersten Studie.[10]

Durch die gleichzeitige Gabe von fentanylhaltigen Arzneimitteln mit serotonerg wirkenden Arzneimitteln (SSRI/SNRI) besteht ein Risiko für das Auftreten eines gefährlichen Serotoninsyndroms mit Symptomen wie Agitiertheit, Koma, Halluzinationen, Blutdruckkrisen, neuromuskulären Veränderungen und Herzrasen, wie im März 2013 gewarnt wurde.[11]

NebenwirkungenBearbeiten

Wie auch andere Opioide provoziert Fentanyl bei Überdosierung eine Störung des Zentralnervensystems mit Bewusstseinsstörungen, Somnolenz und Atemdepression. Das akute Bild weist im Wesentlichen ausgeprägte Sedierung, Miosis (Verengung der Pupille) und Atemdepression auf, wobei diese bis hin zum Atemstillstand besonders hervorzuheben ist. Fentanyl kann mit Naloxon antagonisiert werden.

Seit 2005 berichtet die FDA wiederholt über schwere Nebenwirkungen und Todesfälle in Zusammenhang mit fentanylhaltigen transdermalen therapeutischen Systemen, allein 2009 über 397 Todesfälle.[12][13] So verwies auch die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) 2012 darauf, dass die Indikation für transdermale, fentanylhaltige Pflaster streng zu stellen ist. So sollen sie nur bei chronischen Schmerzen verordnet werden, die nur mit Opioiden ausreichend gelindert werden und einer andauernden, kontinuierlichen Behandlung bedürfen. Während die FDA die Anwendung nur bei Patienten erlaubt, die über mindestens eine Woche 60 mg Morphin pro Tag oder mehr eingenommen haben (oder entsprechend ein anderes Opioid), rät die deutsche Fachinformation, bei Patienten ohne bisherige Opioideinnahme zunächst niedrig dosiert unretardierte Opioide zu geben, bis die Dosis der Dosis von 12,5 μg/h Fentanyl (= 45 mg Morphin/Tag). entspricht, und erst dann auf ein Pflaster umzustellen.[14]

In einem Rote-Hand-Brief wird 2014 vor einer „versehentlichen Übertragung des Fentanylpflasters auf die Haut einer anderen Person (z. B. während der gemeinsamen Nutzung eines Bettes oder beim engeren Körperkontakt)“ gewarnt. „Zum Schutz gegen versehentliches Verschlucken durch Kinder soll die Applikationsstelle sorgfältig ausgewählt und regelmäßig überwacht werden, ob sich das Pflaster noch dort befindet.“[15]

2018 wurde in den USA beschlossen, das Präparat auch zur Vollstreckung der Todesstrafe in einzelnen Bundesstaaten zu verwenden (z. B. Nebraska).[16] Am 14. August 2018 erfolgte erstmals eine Hinrichtung unter Mitverwendung von Fentanyl in den USA – in Nebraska.[17]

AnalytikBearbeiten

Zur sicheren qualitativen und quantitativen Bestimmung von Fentanyl in Blut-/Blutplasmaproben und Urin wird nach angemessener Probenvorbereitung die Kopplung der Gaschromatographie oder HPLC mit der Massenspektrometrie eingesetzt.[18][19][20] Auch für forensische Untersuchungen kommen diese Verfahren zum Einsatz.[21][22] Zur Dopingkontrolle werden diese Methoden ebenfalls angewandt.[23] Auch Immunassays finden Verwendung.[24][25]

DrogenmissbrauchBearbeiten

Spätestens seit 2006 nimmt der Missbrauch von Fentanyl in den USA zu. In einem Bericht sprach das CDC von 1000 Toten zwischen 2005 und 2007; die meisten Fälle wurden in Chicago, Philadelphia und Detroit registriert.[26] 2014 waren es 4200 Tote.[27] Vorläufige Daten zeigen, dass Fentanyl für einen großen Teil der geschätzt 59.000 bis 65.000 Drogentoten des Jahres 2016 in den USA (siehe Opioidkrise) ursächlich war. Im Bezirk Montgomery County wurde im Januar und Februar 2017 bei 99 von 100 Drogentoten Fentanyl oder ein Analogon nachgewiesen.[28] Laut New York Times starben allein in Long Island 2016 mindestens 220 Menschen durch den Missbrauch von Fentanyl.[29]

Ein Grund für die hohen Todesraten bei Fentanylanwendungen ist die extrem hohe Wirksamkeit bzw. geringe therapeutische Breite (LD50:ED50=277, gegenüber 25211 bei Sufentanil).[30] Fentanyl kann schon in einer Menge ab 2 mg für einen erwachsenen normalgewichtigen Menschen tödlich sein.[31][32] Fentanyl wird auch zum Strecken von Heroin verwendet. Wird das Fentanyl dabei nicht ausreichend verteilt, können sich tödliche Fentanyl-Hot-Spots in der gestreckten Drogenmasse befinden.[33] Fentanyl, das so verwendet oder direkt auf dem Schwarzmarkt verkauft wird, stammt teils aus legaler pharmazeutischer und teils aus illegaler Produktion.[34]

Durch das Einführen verschiedener chemischer Strukturelemente in das Fentanylmolekül wurden eine Reihe Designerdrogen synthetisiert, beispielsweise Methylfentanyl und Benzylfentanyl.[35]

KampfstoffBearbeiten

Neben ihrem Einsatz in der Medizin wurden Fentanyl-Derivate auch auf ihre Verwendbarkeit als chemische Kampfstoffe hin untersucht.[36][37] Es wurden Vermutungen darüber angestellt, ob ein besonders potentes, in der Humanmedizin nicht zugelassenes Fentanyl-Derivat, das Carfentanyl, in Aerosol-Form bei der Geiselbefreiung im Moskauer Dubrowka-Theater im Oktober 2002 zum Einsatz kam und dabei für 127 Todesfälle durch Atemstillstand mitursächlich war.[38]

Einsatz von Fentanyl bei HinrichtungenBearbeiten

Fentanyl wurde am 14. August 2018 erstmals als Bestandteil einer Wirkstoffmischung zur Hinrichtung des Doppelmörders Carey Dean Moore im Staatsgefängnis von Nebraska verwendet. Der Grund für den Einsatz bei letalen Injektionen in den USA ist die schwieriger werdende Beschaffung der zuvor verwendeten Giftstoffe (u. a. Thiopental) aufgrund eines Liefer- bzw. Produktionsstopps seitens der Hersteller. Auch der US-Bundesstaat Nevada plant den Einsatz von Fentanyl für Hinrichtungen.[39] Nachdem der Hersteller gegen die seiner Meinung nach illegale Anwendung seines Präparats im Juli 2018 geklagt hatte, wurde die Hinrichtung von Scott Dozier zunächst ausgesetzt.[40]

HandelsnamenBearbeiten

Monopräparate

Abstral (D), Actiq (D, A, CH), Durogesic (D, A, CH), Effentora (D, A), Ernsdolor (A), Fentadolon (D), Fentamed (A), Fentaplast (A), Fentarichtex (A), Fentoron (A), Gelitanyl (A), Ionsys (A), Instanyl (D), Matrifen (D, A), Sintenyl (CH), zahlreiche Generika (D, A, CH)

LiteraturBearbeiten

  • Eberhard Klaschik: Schmerztherapie und Symptomkontrolle in der Palliativmedizin. In: Stein Husebø, Eberhard Klaschik (Hrsg.): Palliativmedizin. 5. Auflage, Springer, Heidelberg 2009, ISBN 3-642-01548-4, S. 207–313, hier: S. 233 f., 251 f. und 466 f.

WeblinksBearbeiten

  Commons: Fentanyl – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

EinzelnachweiseBearbeiten

  1. a b Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): Europäische Pharmakopöe 5. Ausgabe. Band 5.0–5.7, 2006.
  2. a b c d e Eintrag zu Fentanyl in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM)
  3. Royal Pharmaceutical Society (Hrsg.): Clarke's Analysis of Drugs and Poisons FOURTH EDITION. Pharmaceutical Press, London/ Chicago 2011, ISBN 978-0-85369-711-4.
  4. a b Datenblatt Fentanyl citrate salt bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 31. März 2011 (PDF).
  5. Eintrag zu 4-Anilinopiperidin-4-carboxamid bei ChemicalBook, abgerufen am 20. Januar 2014.
  6. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Instanyl®, Stand: 20. Juli 2009 auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur EMEA, (PDF, 381 KB) Abgerufen am 1. Oktober 2009.
  7. Holger Thiel, Norbert Roewer: Anästhesiologische Pharmakotherapie. Allgemeine und spezielle Pharmakologie in Anästhesie, Intensivmedizin, Notfallmedizin und Schmerztherapie. Georg Thieme, Stuttgart/ New York 2004 ISBN 3-13-138261-9, S. 173–176.
  8. a b Eberhard Klaschik: Schmerztherapie und Symptomkontrolle in der Palliativmedizin. 2009, S. 233 f.
  9. B. Bormann, J. Boldt, G. Sturm, D. Kling, B. Weidler, E. Lohmann, G. Hempelmann: Calcium antagonists in anesthesia. Additive analgesia using nimodipine in heart surgery. In: Anaesthesist. 34, 1985, S. 429. PMID 4083464.
  10. J. Boldt, B. von Bormann, D. Kling, W. Russ, K. Ratthey, G. Hempelmann: Low-dose fentanyl analgesia modified by calcium channel blockers in cardiac surgery. In: Eur. J. Anesth. 4(6), 1987, S. 387. PMID 3328680
  11. Rote-Hand-Briefe zu Fentanyl®-Janssen und Durogesic SMAT (12, 25, 50, 75, 100 µg/h), transdermales Pflaster (Wirkstoff: Fentanyl): Neuer Warnhinweis, Mitteilung der Bundesoberbehörde BfArM vom 11. März 2013, abgerufen am 22. September 2015.
  12. Fentanyl Transdermal System (marketed as Duragesic) Information. In: FDA ALERT 7/15/2005; Update 12/21/2007. 30. September 2009, abgerufen am 26. August 2010 (englisch).
  13. Reported Patient Deaths Increased by 14 % in 2009. (68 kB; PDF) (Nicht mehr online verfügbar.) In: QuarterWatch: 2009 Quarter 4. Institute for Safe Medication Practices, 16. Juni 2010, S. 2, archiviert vom Original am 4. Dezember 2010; abgerufen am 26. August 2010 (englisch, US 501c (3) nonprofit organization): „In 2009 fentanyl products accounted for 397 reported patient deaths, ranked 4th among all drugs“   Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.ismp.org.
  14. Deutsches Ärzteblatt. Jg. 109, Heft 14, 6. April 2012 (PDF; 259 kB) abgerufen von WebSite der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ).
  15. Rote-Hand-Brief vom 12. Juni 2014 (Link geprüft am 20. Juni 2014)
  16. Telegraph Reporters: Judge clears way for America's first execution using fentanyl. In: The Telegraph. 11. August 2018 (telegraph.co.uk [abgerufen am 11. August 2018]).
  17. Nebraska setzt Fentanyl bei Hinrichtung ein. In: orf.at. August 2018, abgerufen am 14. August 2018.
  18. B. A. Goldberger, C. W. Chronister, M. L. Merves: Quantitation of fentanyl in blood and urine using gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS). In: Methods Mol Biol. 603, 2010, S. 245–252. PMID 20077075
  19. S. Q. Cheng, D. S. Ouyang, Y. J. Tang, K. Wu, J. Xiao: A rapid, simple and sensitive method for the determination and bioequivalence study of transdermal fentanyl in human plasma using liquid chromatography-electrospray ionization tandem mass spectrometry. In: Int J Clin Pharmacol Ther. 54(2), Feb 2016, S. 144–156. PMID 26754304
  20. R. L. Shaner, P. Kaplan, E. I. Hamelin, W. A. Bragg, R. C. Johnson: Comparison of two automated solid phase extractions for the detection of ten fentanyl analogs and metabolites in human urine using liquid chromatography tandem mass spectrometry. In: J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 962, 1. Jul 2014, S. 52–58. PMID 24893271
  21. J. Poklis, A. Poklis, C. Wolf, M. Mainland, L. Hair, K. Devers, L. Chrostowski, E. Arbefeville, M. Merves, J. Pearson: Postmortem tissue distribution of acetyl fentanyl, fentanyl and their respective nor-metabolites analyzed by ultrahigh performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry. In: Forensic Sci Int. 257, Dez 2015, S. 435–441. PMID 26583960
  22. R. Verplaetse, J. Tytgat: Development and validation of a sensitive ultra performance liquid chromatography tandem mass spectrometry method for the analysis of fentanyl and its major metabolite norfentanyl in urine and whole blood in forensic context. In: J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 878(22), 15. Jul 2010, S. 1987–1996. PMID 20542478
  23. M. Thevis, H. Geyer, D. Bahr, W. Schänzer: Identification of fentanyl, alfentanil, sufentanil, remifentanil and their major metabolites in human urine by liquid chromatography/tandem mass spectrometry for doping control purposes. In: Eur J Mass Spectrom. (Chichester). 11(4), 2005, S. 419–427. PMID 16204809
  24. S. M. Thomasy, K. R. Mama, S. D. Stanley: Comparison of liquid chromatography-mass spectrometry and radioimmunoassay for measurement of fentanyl and determination of pharmacokinetics in equine plasma. In: J Anal Toxicol. 32(9), Nov-Dez 2008, S. 754–759. PMID 19021930
  25. T. Tobin, H. H. Tai, C. L. Tai, P. K. Houtz, M. R. Dai, W. E. Woods, J. M. Yang, T. J. Weckman, S. L. Chang, J. W. Blake u. a.: Immunoassay detection of drugs in racing horses. IV. Detection of fentanyl and its congeners in equine blood and urine by a one step ELISA assay. In: Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 60(1), Apr 1988, S. 97–115. PMID 2967991
  26. Nonpharmaceutical Fentanyl-Related Deaths — Multiple States, April 2005–March 2007. CDC, MMWR, 25. Juli 2008/57(29), S. 793–796.
  27. Tom Porter: What is Fentanyl, the Drug Linked to Thousands of Deaths in North America? In: Newsweek.com. 28. April 2017, abgerufen am 11. August 2017.
  28. Josh Katz: Drug Deaths in America Are Rising Faster Than Ever. In: New York Times. 5. Juni 2017.
  29. Kevin Deutsch: Toll of Fentanyl, more potent than heroin, is rising. In: New York Times. 29. Dezember 2016.
  30. Reinhard Larsen: Anästhesie und Intensivmedizin in Herz-, Thorax- und Gefäßchirurgie. 5. Auflage. Springer, Berlin/ Heidelberg/ New York u. a. 1999, ISBN 3-540-65024-5, S. 30 f.
  31. Lethal vs. Medicinal Doses of Fentanyl. In: oxfordtreatment.com. Abgerufen am 25. September 2018.
  32. Fentanyl drug profile. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA) vom 8. Januar 2015, abgerufen am 25. September 2018.
  33. How lethal fentanyl 'hot spots' end up getting cut into street drugs. In: cbc.ca. 17. Oktober 2016, abgerufen am 11. August 2017.
  34. Fentanyl crisis: Is China a major source? In: bbc.com. 24. September 2018, abgerufen am 25. September 2018 (englisch).
  35. Enno Freye: Opioide in Der Medizin. Springer, 2008, ISBN 3-540-46570-7, S. 371 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  36. Medical ethics and non-lethal weapons. In: Am J Bioeth. 4(4), 2004, S. W1–W2. PMID 16192174.
  37. Fentanyl and its analogues in clinical and forensic toxicology. In: Przegl Lek. 62(6), 2005, S. 581–584. PMID 16225129.
  38. Unexpected „gas“ casualties in Moscow: a medical toxicology perspective. In: Ann Emerg Med. 41(5), Mai 2003, S. 700–705. PMID 12712038.
  39. Chris Mc Greal: Nevada to become first state to execute inmate with fentanyl. In: theguardian.com. 10. Juli 2018, abgerufen am 25. September 2018 (englisch).
  40. Richard A. Oppel Jr.: Nevada Execution Is Blocked After Drugmaker Sues. In: The New York Times. 11. Juli 2018, abgerufen am 25. September 2018 (englisch).
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