Gentherapie

Behandlung einer Krankheit durch Einfügen von Nukleinsäuren in die Körperzellen eines Individuums

Als Gentherapie bezeichnet man das Einfügen von Nukleinsäuren wie DNA oder RNA in die Körperzellen eines Individuums, um beispielsweise eine Krankheit zu behandeln.[1] Klassischerweise soll ein intaktes Gen in das Genom der Zielzelle eingefügt werden, um ein defektes Gen zu ersetzen, das ursächlich für die Entstehung der Krankheit ist. Beim Menschen wurden und werden Gentherapien teilweise erfolgreich z. B. im Rahmen von klinischen Studien durchgeführt. Als weltweit erstes Fertigarzneimittel wurde 2003 in China Gendicine (rAD-p53) eingeführt.

Innerhalb Europas gehören Gentherapeutika zur Gruppe der Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMPs).[2] Eine Übersicht über die in den USA zugelassenen Gentherapeutika findet sich auf der Webseite der Food and Drug Administration (FDA).[3]

PrinzipBearbeiten

Üblicherweise werden dem Körper einige Zellen entnommen, um diesen im Labor (ex vivo) die entsprechenden Nukleinsäuren einzufügen. Anschließend können die Zellen zum Beispiel vermehrt werden, um dann wieder in den Körper eingebracht zu werden. Eine Gentherapie kann auch direkt im Körper (in vivo) erfolgen. Je nach Art der Gentherapie und der verwendeten Technik kann die Nukleinsäure in das Zellgenom integriert werden oder lediglich zeitweise in der Zelle verbleiben. Entsprechend kann der therapeutische Effekt dauerhaft oder zeitlich beschränkt bestehen.

Zudem unterscheiden sich eine Reihe von Mechanismen unterscheiden

  • Genersatztherapie: Typisches Anwendungsgebiet sind rezessive Erkrankungen. Betroffene Patienten besitzen von einem bestimmten Gen zwei defekte Kopien, was zum Krankheitsausbruch führt. Bei der Genersatztherapie kodiert die therapeutische Nukleinsäure für eben jenes Gen, sodass behandelte Zellen nach der Therapie eine intakte Kopie dieses Gens besitzen und nutzen können.[4]
  • Gen-Editierung, z. B.: mittels Crispr-Cas9, auch als Genom-chirurgie bezeichnet: Ziel dieses Ansatzes ist es Defekte im Genom einer Zelle zu korrigieren. Mit diesem Ansatz können potentiell auch dominante Erkrankungen behandelt werden.
  • Prothetische Gentherapie: Während die zwei zuvor genannten Verfahren auf weitgehend strukturell intakte Zielzellen angewiesen sind, soll mittels prothetischer Gentherapie andere Zellen in die Lage versetzt werden die Funktion von zugrunde gegangenen Zellen ähnlich einer Prothese in zu übernehmen. Ein Beispiel hierfür ist der Ansatz der "Sehkraft wiederherstellenden" (Vision Restoration) Gentherapie.[5]

MethodenBearbeiten

Für den Transfer gibt es verschiedene Methoden, um eine therapeutische Nukleinsäure in eine Zelle zu transportieren:

  • Transduktion: Mit dieser am häufigsten verwendeten Methode bringt ein viraler Vektor (ein modifiziertes Virus) die therapeutische Sequenz in die Zelle.
  • Transfektion (chemisch): Die Nukleinsäure und eine elektrisch geladene Verbindung (z. B. Calciumphosphat) werden zu den Zellen gegeben. Die elektrisch geladene Verbindung bindet an die Zellmembran und wird endozytiert, wodurch der Vektor nach Perforation der endosomalen Membran ins Zytosol gelangen kann.
  • Transfektion (physikalisch): Bei der Elektroporation macht ein Stromstoß die Zellmembran vorübergehend durchlässig, so dass der Vektor in die Zelle eindringen kann.
  • Transfektion (physikalisch): Die Mikroinjektion bietet hohe Chancen für einen erfolgreichen Einbau des Gens (ca. 1:5), jedoch muss jede Zelle einzeln behandelt werden.
  • Spermienvermittelter Gentransfer in Eizellen

Beschränkungen und RisikenBearbeiten

Das Ersetzen und dauerhafte Einfügen eines intakten Gens in Form von DNA hat nur bei sogenannten monogenetischen Erkrankungen Aussicht auf Erfolg. Erkrankungen, die durch komplexere genetische Schäden ausgelöst werden, wie zum Beispiel Krebs, können mit Gentherapie nicht ursächlich behandelt werden. Eine Gentherapie darf in Deutschland und einigen anderen Ländern[6] nur in den somatischen (nicht die Keimbahn betreffenden) Zellen durchgeführt werden, damit die neue genetische Information nicht an die Kinder der behandelten Person weitervererbt werden kann. Diese gesetzliche Beschränkung basiert auf ethischen und auf die Sicherheit betreffenden Gesichtspunkten (siehe auch Keimbahntherapie). Das größtmögliche Risiko einer somatischen Gentherapie ist eine ungerichtete Integration der Spender-DNA an unpassender Stelle innerhalb des Genoms der Wirtszelle. Da die Integrationsstelle bisher nicht vorhersehbar ist, können andere vorher intakte Gene in ihrer Funktion gestört werden. Im schlimmsten Fall könnte der therapeutische Nutzen des neuen Gens durch eine neue evtl. schwerere Krankheit, bedingt durch die Störung eines vorher intakten Gens, aufgehoben werden.

Derzeit beschränken sich gentherapeutische Ansätze in der Praxis auf zwei verschiedene Zelltypen: zugängliche Stammzellen und langlebige, ausdifferenzierte, postmitotische Zellen. Je nach Zelltyp kommen verschiedene Methoden der Gentherapie zum Einsatz.[7]

Körperzellen, die für eine Gentherapie mit Retroviren als Vektor in Frage kommen, müssen bestimmte Anforderungen erfüllen:

  • Sie müssen widerstandsfähig genug sein, um die „Infektion“, besonders aber die Entnahme aus und die Wiedereinpflanzung in den Körper zu überstehen
  • Sie müssen leicht entnehmbar und wieder einsetzbar sein
  • Sie sollten langlebig sein, damit sie das neue Protein über lange Zeit hinweg produzieren können

Folgende Zelltypen haben sich als geeignet erwiesen:

  • Hautzellen: Fibroblasten aus der Lederhaut (nicht mehr aktuell)
  • Leberzellen
  • T-Zellen: T-Lymphozyten (zirkulierende weiße Blutkörperchen) sind für die zelluläre Immunantwort zuständig. Das Fehlen des Gens für Adenosindesaminase (ADA), das zu einem „schweren kombinierten Immundefekt“ (SCID) führt, wird durch entsprechende Behandlung dieser Zellen therapiert. Eine weitere Therapiemöglichkeit ist ein Defekt in der gemeinsamen Kette einiger Interleukinrezeptoren, X-SCID.
  • Knochenmarksstammzellen: Sie produzieren die roten und weißen Blutkörperchen. Durch Gentherapie der seltenen Stammzellen lassen sich genetisch bedingte Krankheiten des Blutes und des Immunsystems behandeln. So lässt sich z. B. die Beta-Thalassämie (ein Mangel an β-Globin führt zu Blutarmut) durch Einbau einer „Verstärkersequenz“ in Stammzellen behandeln (s. u.: Zynteglo).

Anwendungen am PatientenBearbeiten

In der von The Journal of Gene Medicine bereitgestellten Datenbank Gene Therapy Clinical Trials Worldwide werden über 1500 klinische Studien gelistet, die bisher genehmigt wurden[8] (Stand 2010).

Aufreinigung und molekulare Charakterisierung von ZytokinenBearbeiten

Die Aufreinigung und molekulare Charakterisierung von Zytokinen wurde vom Team um Roland Mertelsmann erforscht. Sowohl Interleukin-2[9] wie auch G-CSF[10] wurden homogen dargestellt, erste translationale und klinische Studien zu Zytokinen folgten.[11] Da Experimente in murinen Modellen demonstrierten, dass die lokale Sekretion von immunitätstimulierenden Zytokinen wie Interleukin-2 zur starken Aktivierung des Immunsystems mit therapeutischer Wirksamkeit führte, wurde dieser Ansatz auch im Menschen verfolgt.[12][13][14] Diese Untersuchungen lieferten eine der Grundlagen für die späteren, klinisch erfolgreichen Gentherapiestrategien.

Therapie von SCIDBearbeiten

Am 14. September 1990 wurde von Ärzten des US-amerikanischen Bundesgesundheitsinstituts an einem vierjährigen Mädchen die weltweit erste gentherapeutische Behandlung durchgeführt.[15] Die Patientin Ashanti DeSilva litt an einem schweren kombinierten Immundefekt (SCID), einer sehr seltenen Krankheit (Inzidenz 1:100.000), verursacht durch einen schweren Defekt sowohl des T- als auch des B-Lymphozytensystems. Bei von diesem Defekt betroffenen Patienten ist das Immunsystem in seiner Funktion erheblich bis vollständig beeinträchtigt, d. h., es gibt wenig oder gar keine Immunantwort – schon eine Erkältungskrankheit kann für die Kinder den Tod bedeuten. Die Gentherapie, die aufgrund der begrenzten Lebensdauer der Leukozyten mehrmals im Jahr wiederholt werden muss, ermöglicht den Patienten ein Leben ohne strikte Quarantäne. Der Gentherapie an Ashanti DeSilva ging ein dreijähriges Genehmigungsverfahren voraus.

Die von den Symptomen her identische Erkrankung X-SCID, die auf Grund von Mutationen in der gemeinsamen Kette einiger Interleukinrezeptoren auftritt (γc, CD132), wurde ebenfalls mit einem gentherapeutischen Ansatz von Alain Fischer in Paris behandelt. Nachdem die Behandlung zunächst größtenteils erfolgreich verlief, traten bei einigen Patienten nach einiger Zeit Leukämien auf (Näheres siehe X-SCID).

Fall Jesse GelsingerBearbeiten

1999 erfuhr die Gentherapieforschung einen Rückschlag. Bei einer von der Universität von Pennsylvania durchgeführten, von James M. Wilson geleiteten Versuchsreihe kam es zu schwerwiegenden Komplikationen.

Der 18-jährige Jesse Gelsinger litt am angeborenen Ornithin-Transcarbamylase-Defizit. Er nahm an der letzten von sechs Versuchsstufen als Proband teil. Die ihm am 13. September injizierte Dosis der als Träger verwendeten Adenoviren lag bei 38 Billionen Partikeln. Das ist bedeutend mehr, als bei natürlichen Infektionen übertragen werden. Sein Zustand verschlechterte sich schnell, so dass er am 17. September an Multiorganversagen verstarb. Jesse Gelsinger war damals der weltweit sechste, offiziell gemeldete Tote durch eine bei Gentherapie-Versuchen angewandte, künstliche Adenoviren-Infektion. In den sechs Fällen sei nach Ansicht der Versuchsleitung die Grunderkrankung die Ursache für den Tod gewesen.[16]

Dem leitenden Arzt James M. Wilson untersagte die Gesundheitsbehörde der USA danach jede Forschung an Menschen, unter anderem weil er vorgegebene Voraussetzungen bewusst übertrat. So war Gelsingers Gesundheitszustand vor dem Versuch zwar stabil, doch überschritten seine Leberwerte die von der Behörde vorgegebene Höchstgrenze.

Therapie der HIV-1-InfektionBearbeiten

Durch teilweise Entfernung des Corezeptors CCR5 aus dem Genom der CD4-positiven T-Zellen mit einem adoptiven Zelltransfer und Genome Editing kann das Absinken der Konzentration der CD4-positiven T-Zellen bei einer HIV-Infektion verlangsamt werden.[17]

Das Ende von GlyberaBearbeiten

Im Oktober 2012 erhielt Glybera (Alipogentiparvovec) als erstes Gentherapeutikum in der westlichen Welt die Zulassung zur Behandlung des seltenen Leidens der familiären Lipoproteinlipasedefizienz (LPLD) bei Erwachsenen.[18][19][20] Im November 2015 einigten sich der GKV-Spitzenverband und die Chiesi GmbH als Lizenznehmer des niederländischen Unternehmens uniQure auf einen Erstattungsbetrag für die Arznei.[21] Bei der meist im Kindesalter diagnostizierten Erkrankung bildet der Körper das Enzym Lipoprotein-Lipase nicht. Da sich Fettpartikel im Blut anreichern, sieht es weiß aus. Patienten müssen ein Leben lang auf Alkohol und Zucker verzichten und leiden an Schmerzen durch Bauchspeicheldrüsen-Entzündungen. Im April 2017 teilte uniQure mit, die Zulassung in der EU nicht zu verlängern. Die Zulassung endete am 25. Oktober 2017.[22]

Für die USA war die Zulassung von Glybera vergeblich beantragt worden.[23] Um Patienten dennoch zu helfen, begannen Versuche einzelner unabhängiger Biologen, die Therapie für rund 7000 statt 1.000.000 US-Dollar verfügbar zu machen.[24]

ImlygicBearbeiten

Talimogen laherparepvec (Handelsname: Imlygic, Hersteller: Amgen)[25][26] wird zur onkolytischen Therapie des malignen Melanoms angewendet. Es handelt sich um ein gentechnisch modifiziertes Herpes-Simplex-Virus Typ 1 (replikationskompetent). Die Zulassung erfolgte in den USA im Oktober 2015, in der EU im Dezember 2015.[2]

StrimvelisBearbeiten

Bei Strimvelis (Handelsname: Strimvelis, Hersteller: GSK)[27][28] handelt es sich um eine ex-vivo Gentherapie bei ADA-SCID (schwere kombinierte Immundefizienz). Es werden autologe (vom Patienten selbst stammende), CD34+-angereicherte Blutstammzellen mit einem retroviralen Vektor transduziert, der für die humane ADA-cDNA-Sequenz codiert. Die Zellen, die fortan eine funktionierende Version der Adenosindeaminase (ADA) exprimieren, werden dem Patienten wieder injiziert (transplantiert). Die Therapie kostet etwa 600.000 Euro pro Patient, was aber auf der anderen Seite auch nur in etwa 2 Jahren Enzymersatztherapie entspricht. Die Zulassung in der EU erfolgte im Mai 2016.[2]

KymriahBearbeiten

Tisagenlecleucel (CTL019) (Handelsname: Kymriah; Hersteller Novartis) ist der erste CAR-T-Zell-Therapie-Wirkstoff, der in den USA zu einer adoptiven Immuntherapie, konkret gegen eine Akute lymphatische Leukämie (ALL), zugelassen wurde. Da es sich um den ersten Vertreter einer völlig neuen Therapie handelt, spricht man von first in class. Es ist die erste in den USA zugelassene Gentherapie.[29][30] Am 27. August 2018 wurde Kymriah in der EU[31][32] und infolge am 22. Oktober 2018 auch in der Schweiz zugelassen.[33]

Am 22. April 2020 verlieh die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA Kymriah im Zulassungsprozess für die Behandlung eines wiederkehrenden oder therapieresistenten follikulären Lymphoms den Sonderstatus einer “Regenerative Medicine Advanced Therapy” (RMAT) für Medikamente, welche gegen bisher unbehandelbare Krankheiten eingesetzt werden können.[34]

Den Behandlungspreis legte Novartis auf 475.000 Dollar fest.[35] Zuständig für die Preisfestsetzung in der Schweiz ist das Bundesamt für Gesundheit. Im März 2019 vereinbarten Novartis und GWQ ServicePlus ein neues Erstattungsmodell: Novartis führt Teile der Arzneimittelkosten für Kymriah an die GWQ zurück, wenn in einem definierten Zeitraum das Therapieergebnis "Überleben" nicht erreicht wird. Jene "Pay for Outcome"-Erstattung wendet man bereits in anderen Indikationen an.[36][37][38] Die Patente auf Kymriah sind jedoch umstritten;[39] nach Einspruch zweier NGOs zog der Hersteller Novartis ein Patent zurück.[40]

LuxturnaBearbeiten

Voretigen neparvovec (Handelsname: Luxturna, Hersteller: Spark Therapeutics) erhielt im Oktober 2017 für die USA eine einstimmige Zulassungsempfehlung für eine erbliche Netzhauterkrankung.[41] Im Dezember 2017 wurde Luxturna in den USA zugelassen.[42]

Seit November 2018 ist es auch in der EU zugelassen.[43] Novartis hat die Therapie im Januar 2018 über eine Lizenzvereinbarung von Spark Therapeutics übernommen. Novartis darf Luxturna® in allen Ländern außerhalb der USA vertreiben.[44]

Die Kosten für die Luxturna-Behandlung werden auf 850.000 US-Dollar geschätzt.[45][46]

ZolgensmaBearbeiten

Onasemnogene abeparvovec-xioi (Handelsname: Zolgensma, Hersteller: AveXis, eine Tochter von Novartis) ist eine Adeno-assoziierte Virus-Vektor-basierte Gentherapie, die für die Behandlung von pädiatrischen Patienten bis zu zwei Jahren mit spinaler Muskelatrophie (SMA) vom Typ 1, mit bi-allelen Mutationen im Überlebensmotor Neuron 1 (SMN1) Gen, indiziert ist. Zolgensma erhielt im Mai 2019 die Zulassung seitens der FDA.[47] Eine Zulassung des hochpreisigen Gentherapeutikums in der EU ist Ende Mai 2020 erfolgt.[48] Bereits im März 2020 erteilte die Europäische Arzneimittelagentur eine positive opinion (i.e. eine Zulassungsempfehlung) für die EU.[49]

Im August 2019 warf die Gesundheitsbehörde der USA Novartis vor, Testergebnisse im Zulassungsverfahren verschwiegen zu haben.[50][51] Im Januar 2020 kündigte Novartis an, 100 Behandlungen zu verlosen.[52] „Es gibt keine Gründe, dem Härtefallprogramm zu widersprechen“, wird das Paul-Ehrlich-Institut auf SPON zitiert, obwohl Zolgensma in Europa zum damaligen Zeitpunkt noch nicht zugelassen war.[53]

Vergleichsstudien gegenüber der zugelassenen Therapie mit Nusinersen (Handelsname: Spinraza, Biogen) bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit existieren nicht.[54] Bei Spinraza handelt es sich nicht um ein Gentherapeutikum. Daher muss es – im Gegensatz zu Zolgensma – vierteljährlich gegeben werden. Eine Gentherapie sieht die einmalige Behandlung, d. h. Heilung vor. Im Mai 2020 beschäftigten sich die Autoren der Süddeutschen Zeitung Astrid Viciano und Michele Catanzaro mit der Preisfindung von Zolgensma.[55]

YescartaBearbeiten

Axicabtagene Ciloleucel (Handelsname: Yescarta; Hersteller Kite Pharma, ein Tochterunternehmen von Gilead Sciences) ist der zweite CAR-T-Zell-Therapie-Wirkstoff, der sowohl in den USA (Oktober 2017)[56] als auch in der EU (August 2018)[57] zur Behandlung von B-Zell-Lymphome zugelassen wurde.[58] Im März 2020 wurde dem Pharmaunternehmen Bristol-Myers Squibb (als Rechtsnachfolger von Juno Therapeutics) von einem US-amerikanischen Gericht – aufgrund von Patentverletzungen – ein Schadensersatzanspruch in Höhe von 1,2 Milliarden US-Dollar zugesprochen. Gilead kündigte an, dagegen Einspruch zu erheben.[59][60]

ZyntegloBearbeiten

Seit Januar 2020 ist die Behandlung einer Form der seltenen Erbkrankheit transfusionsabhängige β-Thalassämie (TDT) mit der Gentherapie Zynteglo (autologe CD34+-Zellen, die für das β A-T87Q-Globin-Gen kodieren) möglich.[61] Hersteller ist das US-amerikanische Pharmaunternehmen bluebird bio. Deutschland ist das erste Land, in dem diese Behandlung zur Verfügung steht.[62][63]

IndikationenBearbeiten

Zahlreiche Indikationen werden derzeit in der Gentherapie untersucht, z. B.:

  • Hämophilie: In einem Audio Interview im NEJM heisst: „Die meisten werden zustimmen, dass Therapien, die nur einmal verabreicht werden müssen, […] einer wiederholten Medikamenteneinnahme vorzuziehen sind. Deshalb ist die Erwartung, dass der langfristige Nutzen dieser einmaligen Therapien die hohen Kosten rechtfertigen wird.“ Als Beispiel nennen die Interview Partner auch Hämophilie: Die Standardbehandlung „kann 400.000 US-Dollar und mehr pro Jahr und Patient kosten.“[64][65] BioMarin hat Ende 2019 eine Zulassung für ihre Gentherapie (valoctocogene roxaparvovec) bei der FDA beantragt. Laut Wallstreet Journal strebt BioMarin für Valrox einen Preis zwischen 2 und 3 Millionen USD an mit der Begründung, dass ja durch diese Heilung die zukünftigen Therapiekosten entfallen.[66][67]

FirmenBearbeiten

  • Novartis übernahm AveXis im Jahr 2018 für 8,7 Milliarden US-Dollar.[68][69]
  • Die in Philadelphia ansässige US-amerikanische Firma Spark Therapeutics wurde 2019 von Roche für 4,8 Mrd. US-Dollar übernommen. Die Übernahme erforderte eine Zustimmung der US-Kartellbehörde FTC; dadurch zog sich der Kauf über circa zehn Monate hin.[70][71][72][73]
  • Im November 2019 gründete Ferring ein neues Unternehmen FerGene zur Entwicklung und Vermarktung von – noch in der Entwicklung befindlichem – Nadofaragene firadenovec, vorgesehen zur Behandlung von Blasenkrebspatienten, die Non-Responder auf Bacillus Calmette-Guérin sind. Die FDA hat den Zulassungsantrag (Biologics License Application / BLA) angenommen und Priority Review für Nadofaragene firadenovec gewährt.[74]
  • Im November 2019 gab das japanische Pharmaunternehmen Astellas bekannt, dass es das auf die Gentherapie spezialisierte Unternehmen Audentes für 3 Milliarden US-Dollar übernehmen wird.[75]

Siehe auchBearbeiten

LiteraturBearbeiten

  • Gene Therapy Clinical Trials Worldwide Übersichtsdatenbank über die bisher durchgeführten und laufenden klinischen Gentherapiestudien
  • Inder M. Verma: Gene Therapy. In: Scientific American. November 1990.
  • D. T. Suzuki u. a.: Genetik. VCH Verlag, 1991.
  • Benjamin Lewin: Genes V. Oxford University Press, 1994.
  • Deutsches Ärzteblatt. 100, Heft 6, 2003, S. A 314–318.
  • James M. Wilson: Gendicine: The First Commercial Gene Therapy Product; Chinese Translation of Editorial. In: Human Gene Therapy. Band 16, September 2005, S. 1014–1015, doi:10.1089/hum.2005.16.1014.
  • A. M. Raem u. a.: Genmedizin, Eine Bestandsaufnahme. Springer-Verlag, 2001.
  • Stellungnahme der DFG zur Entwicklung der Gentherapie, Dezember 2006 (PDF) (236 kB)
  • Christopher Baum u. a.: Side effects of retroviral gene transfer into hematopoietic stem cells. In: Blood. 101/2003, S. 2099–2114.
  • P. A. Horn u. a.: Stem cell gene transfer--efficacy and safety in large animal studies. In: Molecular Therapy. 10/2004, S. 417–431.
  • Boris Fehse, Silke Domasch (Hrsg.): Gentherapie in Deutschland. Eine interdisziplinäre Bestandsaufnahme. 2., aktualisierte und erweiterte Auflage. Dornburg, 2011, ISBN 978-3-940647-06-1. (Kurzfassung als PDF)
  • Christopher Baum, Gunnar Duttge, Michael Fuchs: Gentherapie. Medizinisch-naturwissenschaftliche, rechtliche und ethische Aspekte. (= Ethik in den Biowissenschaften. Band 5). Karl Alber Verlag, Freiburg i. Br./ München 2013, ISBN 978-3-495-48593-4.

WeblinksBearbeiten

EinzelnachweiseBearbeiten

  1. Richtlinie der 2009/120/EG der Kommission vom 14. September 2009 zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel im Hinblick auf Arzneimittel für neuartige Therapien.
  2. a b c Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP) - Gentherapeutika, Website des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI), abgerufen am 27. November 2019.
  3. Approved Cellular and Gene Therapy Products, Website der FDA (engl.), abgerufen am 27. November 2019.
  4. Robert E. MacLaren, Markus Groppe, Alun R. Barnard, Charles L. Cottriall, Tanya Tolmachova: Retinal gene therapy in patients with choroideremia: initial findings from a phase 1/2 clinical trial. In: Lancet (London, England). Band 383, Nr. 9923, 29. März 2014, ISSN 1474-547X, S. 1129–1137, doi:10.1016/S0140-6736(13)62117-0, PMID 24439297, PMC 4171740 (freier Volltext).
  5. Moritz Lindner, Michael J. Gilhooley, Stuart N. Peirson, Steven Hughes, Mark W. Hankins: The functional characteristics of optogenetic gene therapy for vision restoration. In: Cellular and Molecular Life Sciences. 29. Juli 2020, ISSN 1420-682X, doi:10.1007/s00018-020-03597-6 (Online [abgerufen am 29. Juli 2020]).
  6. International Law. (Nicht mehr online verfügbar.) The Genetics and Public Policy Center, Johns Hopkins University Berman Institute of Bioethics, 2010, archiviert vom Original am 2. September 2014; abgerufen am 22. September 2018.
  7. M. Cavazzana-Calvo, A. Fischer: Gene therapy for severe combined immunodeficiency: are we there yet?. In: J Clin Invest. 117(6), Jun 2007, S. 1456–1465. Review: PMID 17549248
  8. The Journal of Gene Medicine Clinical Trial site (Memento vom 14. November 2007 im Internet Archive)
  9. K. Welte, C. Y. Wang, R. Mertelsmann, S. Venuta, S. P. Feldman, M. A. Moore: Purification of human interleukin 2 to apparent homogeneity and its molecular heterogeneity. In: J Exp Med. 156(2), 1. Aug 1982, S. 454–464. PMID 6980256, PMC 2186775 (freier Volltext)
  10. K. Welte, E. Platzer, L. Lu, J. L. Gabrilove, E. Levi, R. Mertelsmann, M. A. Moore: Purification and biochemical characterization of human pluripotent hematopoietic colony-stimulating factor. In: Proc Natl Acad Sci U S A. 82(5), Mar 1985, S. 1526–1530. PMID 3871951, PMC 397296 (freier Volltext)
  11. R. Mertelsmann, K. Welte, C. Sternberg, R. O'Reilly, M. A. Moore, B. D. Clarkson, H. F. Oettgen: Treatment of immunodeficiency with interleukin-2: initial exploration. In: J Biol Response Mod. 3(5), Oct 1984, S. 483–490. PMID 6334136
  12. H. Glimm, K. Flügge, D. Möbest, V. M. Hofmann, J. Postmus, R. Henschler, W. Lange, J. Finke, H. P. Kiem, G. Schulz, F. Rosenthal, R. Mertelsmann, C. von Kalle: Efficient serum-free retroviral gene transfer into primitive human hematopoietic progenitor cells by a defined, high-titer, nonconcentrated vector-containing medium. In: Hum Gene Ther. 9(6), 10. Apr 1998, S. 771–778. PMID 9581900.
  13. H. Veelken, A. Mackensen, M. Lahn, G. Köhler, D. Becker, B. Franke, U. Brennscheidt, P. Kulmburg, F. M. Rosenthal, H. Keller, J. Hasse, W. Schultze-Seemann, E. H. Farthmann, R. Mertelsmann, A. Lindemann: A phase-I clinical study of autologous tumor cells plus interleukin-2-gene-transfected allogeneic fibroblasts as a vaccine in patients with cancer. In: Int J Cancer. 70(3), 27. Jan 1997, S. 269–277. PMID 9033626
  14. G. Stingl, E. B. Brŏcker, R. Mertelsmann, K. Wolff, S. Schreiber, E. Kămpgen, A. Schneeberger, W. Dummer, U. Brennscheid, H. Veelken, M. L. Birnstiel, K. Zatloukal, W. Schmidt, G. Maass, E. Wagner, M. Baschle, M. Giese, E. R. Kempe, H. A. Weber, T. Voigt: Phase I study to the immunotherapy of metastatic malignant melanoma by a cancer vaccine consisting of autologous cancer cells transfected with the human IL-2 gene. In: Hum Gene Ther. 7(4), 1. Mar 1996, S. 551–563. PMID 8800750
  15. Mary Carrington Coutts: Human Gene Therapy. In: Kennedy Institute of Ethics Journal. Volume 4, Number 1, March 1994, S. 63–83. doi:10.1353/ken.0.0148
  16. In: Nature Biotechnology. 17, Dezember 1999, S. 1153. (nature.com)
  17. P. Tebas, D. Stein, W. W. Tang, I. Frank, S. Q. Wang, G. Lee, S. K. Spratt, R. T. Surosky, M. A. Giedlin, G. Nichol, M. C. Holmes, P. D. Gregory, D. G. Ando, M. Kalos, R. G. Collman, G. Binder-Scholl, G. Plesa, W. T. Hwang, B. L. Levine, C. H. June: Gene editing of CCR5 in autologous CD4 T cells of persons infected with HIV. In: The New England Journal of Medicine. Band 370, Nummer 10, März 2014, S. 901–910, doi:10.1056/NEJMoa1300662. PMID 24597865, PMC 4084652 (freier Volltext).
  18. Summary of the European public assessment report (EPAR) for Glybera, der EMA (engl.), abgerufen am 24. November 2015.
  19. Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit der EMA (dt.), abgerufen am 24. November 2015.
  20. Adeno-associated viral vector expressing lipoprotein lipase. Community register of orphan medicinal products, abgerufen am 8. Juni 2013 (englisch).
  21. Vereinbarung für erste zugelassene Gentherapie gegen Enzymmangel steht, PM des GKV-Spitzenverband vom 23. November 2015, abgerufen am 24. November 2015.
  22. uniQure Announces It Will Not Seek Marketing Authorization Renewal for Glybera in Europe, PM uniQure vom 20. April 2017, abgerufen am 15. Oktober 2017.
  23. Goodbye Glybera! The World’s First Gene Therapy will be Withdrawn; Labiotech.eu vom 20. April 2017, abgerufen am 15. Oktober 2017.
  24. Biohacker wollen zurückgezogene Gentherapie nachbauen, abgerufen am 14. Oktober 2019.
  25. Summary of the European public assessment report (EPAR) for Imlygic, der EMA (engl.), abgerufen am 15. Oktober 2017.
  26. Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit der EMA (dt.), abgerufen am 15. Oktober 2017.
  27. Summary of the European public assessment report (EPAR) for Strimvelis, der EMA (engl.), abgerufen am 15. Oktober 2017.
  28. Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit der EMA (dt.), abgerufen am 15. Oktober 2017.
  29. KYMRIAH, FDA Status, abgerufen am 9. September 2017.
  30. Novartis receives first ever FDA approval for a CAR-T cell therapy, Kymriah(TM) (CTL019), for children and young adults with B-cell ALL that is refractory or has relapsed at least twice, PM Novartis vom 30. August 2017, abgerufen am 15. Oktober 2017.
  31. Novartis-Gentherapie gegen Blutkrebs in der EU zugelassen. Reuters, 27. August 2018.
  32. Novartis receives European Commission approval of its CAR-T cell therapy, Kymriah® (tisagenlecleucel), Novartis vom 27. August 2018.
  33. Swissmedic gibt grünes Licht für Novartis-Hoffnung In: handelszeitung.ch. 22. Oktober 2018, abgerufen am 22. Oktober 2018.
  34. Press release submission: NOVARTIS: Novartis Kymriah® receives FDA Regenerative Medicine Advanced Therapy designation in follicular lymphoma. Abgerufen am 29. April 2020 (englisch).
  35. Erste Gentherapie wird in den USA zugelassen. In: NZZ. 30. August 2017. (nzz.ch, abgerufen am 9. September 2017)
  36. Novartis Pharma GmbH und GWQ ServicePlus AG schließen Vertrag über ein innovatives Erstattungsmodell für die CAR-T-Zelltherapie, PM GWQ vom 6. März 2019, abgerufen am 7. März 2019.
  37. Novartis Pharma GmbH und GWQ ServicePlus AG schließen Vertrag über ein innovatives Erstattungsmodell für die CAR-T-Zelltherapie. PM Novartis vom 6. März 2019, abgerufen am 7. März 2019.
  38. Krebsmittel Kymriah: Wenn der Patient stirbt, zahlt die Krankenkasse weniger. In: Spiegel online. 6. März 2019, abgerufen am 7. März 2019. (spiegel.de)
  39. Isabel Strassheim: Novartis gibt erstmals einer NGO nach. In: bazonline.ch. 17. Dezember 2019, abgerufen am 17. Dezember 2019.
  40. Celine Müller, Apothekerin, Redakteurin DAZ.online (cel): Novartis zieht Patent von Kymriah zurück. 19. Dezember 2019, abgerufen am 20. Dezember 2019.
  41. FDA Advisory Committee Unanimously Recommends Approval of Investigational LUXTURNA™ (voretigene neparvovec) for Patients with Biallelic RPE65-mediated Inherited Retinal Disease, PM Spark Therapeutics vom 12. Oktober, abgerufen am 24. September 2018.
  42. Luxturna FDA, Website der FDA, abgerufen am 24. September 2018.
  43. Luxturna - voretigene neparvovec, EMA (engl.), abgerufen am 17. März 2019.
  44. Gentherapie gegen erblich bedingte Augenerkrankung in der EU zugelassen, DAZ vom 23. November 2018, abgerufen am 17. März 2019.
  45. We may soon have our first $1 million drug. Who will pay for it? And how?, Statnews.com vom 13. Oktober 2017, abgerufen am 15. Oktober 2017.
  46. Novartis-Gentherapie vor Zulassung in Europa Handelsblatt vom 21. September 2018, abgerufen am 17. März 2019.
  47. ZOLGENSMA, FDA, abgerufen am 9. August 2019.
  48. Markus Grill und Antonius Kempmann: Zolgensma - Wie das teuerste Medikament der Welt entstand. In: tagesschau.de. 19. Mai 2020, abgerufen am 21. Mai 2020.
  49. Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 23-26 March 2020, PM EMA vom 27. März 2020, abgerufen am 30. März 2020
  50. Statement on data accuracy issues with recently approved gene therapy, FDA Statement vom 6. August 2019, abgerufen am 9. August 2019.
  51. Novartis wegen Manipulation von Testdaten im Visier der US-Aufseher, NZZ vom 7. August 2019, abgerufen am 9. August 2019.
  52. Was hinter der Verlosung eines Millionen-Medikaments steckt, SPON vom 2. Februar 2020, abgerufen am 2. Februar 2020
  53. Deutsche Kinder dürfen an Verlosung von teuerstem Medikament der Welt teilnehmen, SPON vom 3. Februar 2020, abgerufen am 3. Februar 2020
  54. Thorsten Maybaum und Kathrin Gießelmann: Nicht zugelassene Gentherapie: Krankenkassen unter Druck. In: Deutsches Ärzteblatt. 19. November 2019, abgerufen am 21. Mai 2020.
  55. Der Wert des Lebens, SZ vom 23./24. Mai 2020, abgerufen am 24. Mai 2020
  56. Kite’s Yescarta™ (Axicabtagene Ciloleucel) Becomes First CAR T Therapy Approved by the FDA, PM Gilead vom 18. Oktober 2017, abgerufen am 18. Februar 2020
  57. Yescarta® (Axicabtagene Ciloleucel) Receives European Marketing Authorization, PM Gilead vom 27. August 2018, abgerufen am 18. Februar 2020
  58. Yescarta Axicabtagene Ciloleucel, EPAR der EMA, abgerufen am 18. Februar 2020
  59. Bristol-Myers Patent Win Over Gilead Grows to $1.2 Billion Bloomberg vom 10. April 2020, abgerufen am 13. April 2020
  60. Bristol-Myers' win in U.S. patent case against Gilead boosted to $1.2 billion, Reuters vom 10. April 2020, abgerufen am 13. April 2020
  61. Zynteglo , EPAR der EMA, abgerufen am 10. April 2020
  62. bluebird bio startet in Deutschland mit der weltweit ersten Markteinführung der Gentherapie Zynteglo, PM bluebird bio vom 13. Januar 2020, abgerufen am 10. April 2020
  63. Bluebird Bio Launches First Gene Therapy for Beta Thalassemia in Germany, Labiotech.eu (engl.) vom 14. Januar 2020, abgerufen am 10. April 2020
  64. NEJM:Gene Therapy
  65. NEJM: Interview with Dr. Katherine A. High on gene therapy for genetic disease.
  66. WSJ: BioMarin Explores Pricing Experimental Gene Therapy at $2 Million to $3 Million
  67. Zukünftige Therapieoptionen
  68. Novartis enters agreement to acquire AveXis Inc. for USD 8.7 bn to transform care in SMA and expand position as a gene therapy and Neuroscience leader, PM Novartis vom 9. April 2018, abgerufen am 4. Dezember 2019
  69. Novartis successfully completes acquisition of AveXis, Inc., PM Novartis vom 15. Mai 2018, abgerufen am 4. Dezember 2019
  70. Roche enters into definitive merger agreement to acquire Spark Therapeutics, PM Roche vom 25. Februar 2019, abgerufen am 18. März 2019.
  71. Roche Agrees to Buy Biotech Firm Spark Therapeutics, WSJ vom 23. Februar 2019, abgerufen am 18. März 2019.
  72. Wie Jeff Marrazzo den Preis für Spark hoch jasste, Handelszeitung vom 16. März 2019, abgerufen am 18. März 2019.
  73. Roche concludes acquisition of Spark Therapeutics, Inc. to strengthen presence in gene therapy; PM Roche vom 17. Dezember 2019, abgerufen am 17. Dezember 2019.
  74. Ferring and Blackstone Life Sciences Invest Over $570 Million USD in Novel Gene Therapy for Bladder Cancer Patients, PM Blackstone vom 25. November 2019, abgerufen am 27. November 2019
  75. Astellas Agrees to Buy Audentes in $3 Billion Gene-Therapy Deal, Bloomberg vom 3. Dezember 2019, abgerufen am 4. Dezember 2019