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Klassifikation nach ICD-10
K74 Fibrose und Zirrhose der Leber
K74.0 Leberfibrose
K74.1 Lebersklerose
K74.2 Leberfibrose mit Lebersklerose
K74.3 Primäre biliäre Zirrhose, chronische nichteitrige destruktive Cholangitis
K74.4 Sekundäre biliäre Zirrhose
K74.5 Biliäre Zirrhose, nicht näher bezeichnet
K74.6 Sonstige und nicht näher bezeichnete Zirrhose der Leber
K70.3 Alkoholische Leberzirrhose
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Die Leberzirrhose (griechisch κίρρωσις kírrosis, von kirros ‚gelb-orange‘, ‚zitronengelb‘, von René Laënnec geprägter Begriff[1]) ist das Endstadium chronischer Leberkrankheiten. Dieses Stadium gilt als irreversibel, auch wenn einzelne Berichte über Heilungen existieren. Typischerweise entwickelt sich eine Zirrhose über Jahre bis Jahrzehnte, seltener sind schnellere Verläufe von unter einem Jahr. Fast alle chronischen Leberkrankheiten führen im Endstadium zu einer Leberzirrhose. In Europa sind Alkoholmissbrauch, Nicht-alkoholische Fettleber und chronische Virushepatitis die häufigsten Ursachen.[2][3]

Durch den chronischen Ablauf von Untergang und Regeneration des Lebergewebes entsteht eine gestörte Gewebearchitektur mit knotigen Veränderungen. Zusätzlich bildet sich übermäßig Bindegewebe (Fibrosierung). Diese narbigen Areale können mehr als 50 % des gesamten Gewebes einer zirrhotischen Leber einnehmen. Dadurch ist die Durchblutung der Leber gestört, im Bereich der Pfortader staut sich das Blut vor der Leber (portale Hypertension).

Die Inzidenz, d. h. die Anzahl der Neuerkrankungen, beträgt in den Industrieländern 250 pro 100.000 Einwohnern im Jahr. Das Verhältnis erkrankter Männer zu Frauen liegt bei 2:1. Schätzungen zufolge leiden rund eine Million Menschen in Deutschland an einer Leberzirrhose.

UrsachenBearbeiten

 
Mikrofoto einer Leberzirrhose als Folge der Alkoholkrankheit
 
Nach Entfernung (Resektion) eines linksseitigen Lebertumors zeigt sich das restliche Lebergewebe in einem Bild des zirrhotischen Umbaus

Alkoholische LeberzirrhoseBearbeiten

Die Alkoholkrankheit ist in Industrieländern mit ca. 50 % der Fälle die häufigste Ursache für Leberzirrhosen. Der massive Alkoholkonsum und die dadurch entstehende hohe Metabolisierungsrate von Ethanol zu Ethanal führen zu einem starken Anstieg des NADH/NAD-Quotienten im Körper. Die Erhöhung des Redoxpotentials der Pyridinnukleotide hemmt den Zitronensäure-Zyklus. Das Acetyl-CoA dient in dieser Situation vor allem in der Leber in erhöhtem Umfang zur Fettsäuresynthese und schließlich zu Anlagerung von Triglyceriden (Fett). Diese Leberverfettung ist anfangs voll reversibel, führt bei fortgesetztem Alkoholkonsum allerdings zu einer Fettleber und damit letztendlich zur Ausbildung einer Leberzirrhose.[4]

Fettleber/SteatohepatitisBearbeiten

Die Fettleber stellt in Deutschland den häufigsten Leberbefund dar. Diese Lebererkrankung zeichnet sich durch eine Fetteinlagerung in den Leberzellen aus, die im anfänglichen Verlauf noch reversibel ist. Eine einfache Fettleber, die lediglich das Befinden beeinträchtigt, führt noch nicht zu einem Leberschaden. Sie kann sich jedoch entzünden; dabei unterscheidet man zwischen einer durch Alkoholkonsum hervorgerufenen, alkoholischen Steatohepatitis (ASH) und der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH). Beide Formen können zu einer Vernarbung der Leber führen, womit das Risiko, an einer Leberzirrhose zu erkranken, steigt.[5] Bei der ASH ist Interleukin-8 im Lebergewebe erhöht, wodurch sich neutrophile Granulozyten (weiße Blutkörperchen) in die Leber einlagern können.[6][7] Ein weiterer Mechanismus ist die Bildung von Leukotrien-B4 aus Arachidonsäure, welches ebenfalls Entzündungszellen anzieht.[8]

Weitere UrsachenBearbeiten

Prozentuale Verteilung der Ursache[10]
Alkoholabusus ca. 30–40 %
chronische Virushepatitis B, C und D ca. 30 %
kryptogene Leberzirrhose ca. 10 %
seltenere Ursachen der Leberzirrhose ca. 10 %

PathogeneseBearbeiten

Die Ursache der Zirrhose ist die Nekrose (Absterben) von Leberzellen, verursacht z. B. durch Viren oder Gifte. Die Zellen setzen dabei Zytokine frei, die einerseits Leber-Makrophagen (Kupffer-Zellen) und Fettspeicherzellen der Leber (Ito-Zellen) und andererseits Monozyten und Granulozyten aus dem Blut aktivieren. Durch diese Zellen wird die Organstruktur mit Parenchym-Nekrosen, Herausbildung von Regeneratknoten (Pseudolobuli) und Bindegewebssepten destruktiv umgebaut. Durch diese Bindegewebsknoten werden die Kanäle der Leber unterbrochen, welche die Galle über die Gallenkanälchen (Canaliculi und Ductus) zur Gallenblase bringen, Nährstoffe aus dem portalen Blut in den Körper führen, den Hepatozyten Schadstoffe zum Entgiften anschwemmen und die Leber mit sauerstoffreichem Blut versorgen. Gallenkanäle bilden sich zwar neu aus, enden aber blind. Als Folge entsteht ein Blutstau zwischen Leber und Verdauungstrakt (Portale Hypertension), durch welchen sich Aszites bildet und die Milz sich vergrößert. Im schlimmsten Fall kommt es zu Ösophagusvarizenblutungen. Der Ausfall der Hepatozyten bedingt auch die hepatische Enzephalopathie: Bei einer Leberzirrhose ist die Ammoniakverstoffwechselung um bis zu 80 % reduziert, wobei das im Darm gebildete Ammoniak über Gefäßkollateralen an der Leber vorbeigeleitet wird. Durch den mangelnden Abbau steigt die Toxinkonzentration im Blut und Ammoniak passiert die Blut-Hirn-Schranke. Die Astrozyten im Gehirn schwellen an und es kann ein Hirnödem entstehen, was zu meist episodisch verlaufenden kognitiven Defiziten führen kann.[11][12] Letztlich kann die unzureichende Entgiftungsfunktion einer zirrhotischen Leber bis hin zum Leberkoma führen.[13] Dabei gilt die Hepatische Enzephalopathie als Prädiktor für einen besonders schwerwiegenden Verlauf der Leberzirrhose.[14] So starben in einer Studie nahezu die Hälfte aller Leberzirrhose-Patienten mit hepatischer Enzephalopathie innerhalb eines Monats nach Diagnosestellung.[15] Studiendaten zeigen im Rahmen einer Therapie der hepatischen Enzephalopathie auch eine Risikosenkung für weitere Leberzirrhose-Komplikationen wie spontan bakterielle Peritonitis (SBP) oder Varizenblutungen.[16]

Der Pathologe unterscheidet nach dem äußeren Erscheinungsbild des Organs die mikronoduläre, die makronoduläre und die gemischtknotige Zirrhose. Die Leber schrumpft, ihre Oberfläche wird runzlig und knotig. Mikroskopisch lassen sich aktive oder floride (d. h. voranschreitende) und inaktive Zirrhosen unterscheiden. Die Vorstufe der Leberzirrhose ist die Leberfibrose.

SymptomeBearbeiten

Frühe, allerdings unspezifische Symptome der Leberzirrhose können Leistungsminderung, Konzentrationsschwäche und Müdigkeit sein. Hinzu können die so genannten Leberhautzeichen auftreten, welche sich unter anderem durch rot gefärbte Kleinfingerballen, durch eine gelbliche Haut (Ikterus) sowie Spider naevi bemerkbar machen. Eine Leberzirrhose beeinträchtigt das subjektive Empfinden des betroffenen Patienten häufig erst in einem recht späten Stadium der Erkrankung. Die Leberfunktion kann dabei hinsichtlich der Synthesefunktion (Gerinnungsfaktoren, Albumin) und der Entgiftungsfunktion (Leberkoma) sehr unterschiedlich beeinträchtigt sein. Bis zur Ausbildung von Komplikationen spricht man dabei von einer kompensierten Leberzirrhose. Eine dekompensierte Leberzirrhose liegt vor, sobald klinisch relevante Komplikationen wie portale Hypertension (daraus folgende Ösophagusvarizen = Krampfadern in der Speiseröhre), Aszites, ein größerer Pleuraerguss (bzw. hepatischer Hydrothorax)[17] oder Milzvergrößerung (Mangel an Thrombozyten) und hepatische Enzephalopathie auftreten.[18] Letztere ist eine Gehirnfunktionsstörung, bei der es infolge der gestörten Leberfunktion zu einem Anstieg an toxischen Metaboliten kommt, die Hirnzellen zum Anschwellen bringen. Zu den Symptomen der hepatischen Enzephalopathie zählen auch Schwindel, Desorientierung, Müdigkeit, Konzentrationsschwierigkeiten, Gedächtnisverluste, Veränderung der Persönlichkeit bis hin zum Leberkoma.[19][20] Andere typische Symptome der Leberzirrhose sind Rötungen der Handinnenflächen (Palmarerythem), Caput medusae, Spider-Naevi (Naevus araneus), Rhagaden, Lackzunge und Ödeme. In der sogenannten Child-Pugh-Score-Klassifikation werden mehrere dieser Faktoren einbezogen (Bilirubin, Quick-Wert, Albumin, hepatische Enzephalopathie und Aszites) und daraus ein Score errechnet; die daraus resultierende Einteilung in die Stadien A bis C erlaubt eine Aussage über die Prognose der Erkrankung, Patienten im Stadium C nach Child-Pugh haben eine sehr schlechte Prognose hinsichtlich der Überlebenszeit. Die hepatische Enzephalopathie und der Aszites werden nur in drei Schweregrade eingeschätzt, was zu mehr oder weniger subjektiven, ungenauen Werten führt. Darum nutzt man seit 2002 auch den MELD-Score, der nach einer bestimmten Formel aus Laborparametern (Kreatinin, Bilirubin und INR) berechnet wird. Leberzirrhosen gelten als fakultative Präkanzerose, d. h., dass sich auf dem Boden einer Leberzirrhose ein bösartiger Tumor entwickeln kann, das hepatozelluläre Karzinom (HCC).

DiagnoseBearbeiten

 
Computertomographie des Abdomens bei Leberzirrhose (Transversalschnitt)
 
Sonographie des Abdomens bei Leberzirrhose mit nodulärer Formation (Transversalschnitt)

Bei der Untersuchung fallen oft ein Ikterus, ein größerer Bauchumfang (Aszites-bedingt), Ödeme, eine Gynäkomastie, Hautblutungen sowie bei einer hepatischen Enzephalopathie ein flapping tremor und Bewusstseinsstörungen auf. Typisch, allerdings erst spät auftretend, sind die sogenannten Leberhautzeichen: Spider Naevi (Gefäßspinne), „Milchglasnägel“ (Opake Weißverfärbung der Fingernägel mit distaler longitudinaler Rot-braun-Färbung,[21] auch „Terry-Nägel“ genannt), Prurigo (Juckreiz), Lackzunge, Hautatrophie („Geldscheinhaut“) sowie Palmar- bzw. Plantarerytheme (Rötung der Handflächen bzw. der Fußsohle). Diese Zeichen sind allerdings nicht nur für die Leberzirrhose spezifisch, sondern können auch in diskreter Form bei anderen Leberstörungen, wie z. B. der Fettleber, auftreten. Dies kann z. B. auch temporär während einer Schwangerschaft der Fall sein. Weitere Leberzeichen sind Caput medusae, Dupuytren-Kontrakturen sowie eine fehlende Bauchbehaarung beim Mann (Abdominalglatze, „Bauchglatze“).

Im Labor fallen durch die eingeschränkte Syntheseleistung der Leber verminderte Werte für die Cholinesterase, Albumin und einige Gerinnungsfaktoren (erniedrigter Quick-Wert) auf. Die Leberenzyme AST (GOT), ALT (GPT) sowie γ-GT, Bilirubin und Ammoniak können erhöht sein. Allerdings hat die Höhe des Ammoniakwerts allein keine Aussagekraft zum Vorliegen einer hepatischen Enzephalopathie.

Im Ultraschall stellt sich die Leber inhomogen dar. Der Leberrand ist wellig, die Binnengefäße sind rarefiziert. Der Lobus caudatus kann vergrößert sein. Sehr gut können mit dem Ultraschall ein Aszites und eine Milzvergrößerung (Splenomegalie) erkannt werden. Eine verbesserte Form der Sonographie stellt der sogenannte Fibroscan, auch bekannt als transiente Elastografie, dar. Hiermit kann die Fibrosierung, also der Bindegewebsumbau, der Leber ermittelt werden, was ein sehr zuverlässiges Ergebnis zur Diagnosestellung liefert und zukünftig die Leberbiopsie (s. u.) ersetzen könnte. Mit der Farbduplex sonographie lassen sich in den Lebervenen eine verminderte Elastizität der Leber, in der Pfortader ein verminderter Fluss sowie in der Leberarterie ein erhöhter peripherer Widerstand messen.

Die definitive Diagnose wird durch eine Leberbiopsie gestellt.

Aus verschiedenen Untersuchungsbefunden wird der Child-Pugh-Score erstellt, der sowohl zur Stadieneinteilung (Child A–C) als auch zur Prognoseabschätzung dient.

TherapieBearbeiten

Die Basis der Therapie bilden ernährungstherapeutische Allgemeinmaßnahmen wie das Weglassen aller potenziell lebertoxischen Substanzen (Alkohol, Medikamente), Ausgleich eines Vitaminmangels (z. B. Vitamin B1 bei Alkoholismus) und eine ausreichende Energiezufuhr. Mangelernährte Patienten haben sowohl eine erhöhte Mortalität im spontanen Krankheitsverlauf als auch eine erhöhte Komplikationsrate. Die Nahrungszufuhr sollte bevorzugt als orale Trinknahrung erfolgen, insbesondere Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose profitieren auch von parenteraler Ernährung. Im frühen Stadium ist dies noch nicht angezeigt.[22] Die Energiezufuhr sollte etwa 145–167 kJ (35–40 kcal) pro Kilogramm Körpergewicht betragen. Befindet sich die Leberzirrhose im Endstadium, ist das Leben des Patienten akut bedroht. Aufgrund der knappen Verfügbarkeit von Spenderorganen, der Schwere des Eingriffs und der anschließenden Einnahme von Medikamenten, die das Immunsystem unterdrücken, ist die Lebertransplantation die letztmögliche Therapieoption, um den Patienten zu retten. Ein passendes Spenderorgan ersetzt dabei die zirrhotische Leber.

KohlenhydratzufuhrBearbeiten

Eine unzureichende Kohlenhydratzufuhr kann eine bestehende katabole Stoffwechselsituation verschlechtern. Dies ist dadurch zu erklären, dass in dieser Situation neben Fetten auch Proteine zur Energiegewinnung verstoffwechselt werden. Die DDG rät Diabetikern mit Leberzirrhose grundsätzlich von kohlenhydratreduzierten Diäten ab.[22]

ProteinzufuhrBearbeiten

Empfohlen wird eine tägliche Eiweißmenge von 1,2–1,5 g Protein pro kg Körpergewicht. Proteinrestriktion darf ausschließlich bei Patienten mit therapierefraktärer chronischer hepatischer Enzephalopathie erfolgen. Gegebenenfalls sollte bei diesen Patienten Leucin, Isoleucin und Valin substituiert werden (verzweigtkettige Aminosäuren).[22]

OsteoporoseprophylaxeBearbeiten

Bei allen Patienten sollte frühzeitig eine Osteoporoseprophylaxe eingeleitet werden. Dies geschieht durch Calcium-Substitution (1200–1500 mg/d). Bei Patienten mit cholestatischen Lebererkrankungen wird zusätzlich Vitamin D3 substituiert (400–800 IE/d). Bei Patienten fortgeschrittenen Alters (> 65 Jahre), untergewichtigen Patienten und Rauchern sollte eine Basisdiagnostik früh erfolgen.[22]

VitaminsubstitutionBearbeiten

Eine Vitamin-K-Substitution ist angezeigt bei erhöhtem Blutungsrisiko und niedrigen Quick-Werten. Da die enterale Resorption dieses lipophilen Vitamins bei Cholestase vermindert ist, sollte die Substitution hier in gesteigerter Dosis (10 mg alle 10 Wochen) oral oder parenteral erfolgen. Bei alkoholkranken Patienten liegt zu 50 % ein Vitamin-B1-Mangel vor. Dieses ist – besonders bei fortgesetztem Alkoholkonsum zur Prophylaxe einer Wernicke-Enzephalopathie – ebenfalls zu substituieren.[22]

Nicht-ernährungstherapeutische MaßnahmenBearbeiten

Die Grunderkrankung muss behandelt werden, bei Alkoholabhängigkeit wird eine Entzugsbehandlung versucht, Patienten mit Autoimmunhepatitis werden mittels Immunsuppression behandelt, bei einer chronischen Hepatitis B kann eine Viruselimination mit Interferonen versucht werden. Bei Hepatitis C führt eine antivirale Therapie bei über 90 % der Betroffenen zur Viruselimination (keine Viren mehr im Blut nachweisbar). Komplikationen der Leberzirrhose werden mit spezifischen Maßnahmen behandelt. Bei Blutungen aus Ösophagusvarizen ist das primäre Ziel die Blutstillung, da ansonsten ein tödlicher Blutverlust drohen kann. Liegt eine schwere Form des Aszites vor, so kann das Bauchwasser durch eine gezielte Punktion abgeleitet werden. Eine hepatische Enzephalopathie wird medikamentös therapiert; vornehmliches Ziel ist dabei, die weitere Produktion von Ammoniak und anderen Giftstoffen zu reduzieren. Als eine mögliche Therapieoption steht für die Rezidivprophylaxe das darmselektive Antibiotikum Rifaximin zur Verfügung. Es tötet unter anderem die ammoniakproduzierenden Bakterien im Darm ab und reduziert das relative Risiko wiederauftretender Episoden der hepatischen Enzephalopathie.[23] Ein weiteres Medikament ist Laktulose, ein synthetisches Disaccharid, das die Darmflora zugunsten milchsäurebildender Bakterien beeinflusst, womit ammoniakbildende Darmbakterien zurückgedrängt werden. Zur Behandlung der hepatischen Enzephalopathie kann auch L-Ornithin-L-Aspartat verwendet werden, welches die Umwandlung von Ammoniak zum unschädlichen Harnstoff fördert. Folgend kann der Harnstoff über den Urin ausgeschieden werden.

Wichtig sind regelmäßige Untersuchungen zur Früherkennung eines Leberkarzinoms. Eine Ultima Ratio ist in vielen Fällen die Lebertransplantation.

Es gibt Hinweise darauf, dass der Konsum von Koffein in Form von Kaffee die Leber vor der Bildung einer Zirrhose schützen oder seine Entwicklung verzögern kann.[24] Dabei könnten die Polyphenole, eine Gruppe von pflanzlichen Stoffen, die in besonders hohen Mengen im Kaffee vorkommen, eine große Rolle spielen.[25]

Die Prognose ist abhängig von der Ursache, der erfolgreichen ursächlichen Behandlung, den Komplikationen und dem Stadium. So sind die Ein-Jahres-Überlebensraten für Patienten im Stadium Child A fast 100 %, bei Child B etwa 85 % und bei Child C 35 %. Mit dem MELD-Score lassen sich Aussagen für das Überleben in den nächsten drei Monaten treffen. So hat ein Patient im Krankenhaus mit einem Score von 20–30 ein Risiko von 25 %, in den nächsten drei Monaten zu sterben. Ein Zirrhotiker mit einem MELD von 40 ist in drei Monaten höchstwahrscheinlich verstorben.[26]

GeschichteBearbeiten

Die erste makroskopische Beschreibung einer Leberzirrhose in der Medizingeschichte findet sich in den Anmerkungen zur Zeichnung del vecchio von Leonardo da Vinci (1452–1519). Die Zeichnungen zur Gefäßanatomie der Leber basieren auf einer Autopsie, die Leonardo da Vinci 1508 in Florenz an einem über 100-Jährigen vornahm.

LiteraturBearbeiten

WeblinksBearbeiten

EinzelnachweiseBearbeiten

  1. Hans-Werner Altmann: Krankheitsnamen als Spiegelbild medizinischer Erkenntnisse. In: Würzburger medizinhistorische Mitteilungen. Band 3, 1985, S. 225–241, hier: S. 228 f.
  2. Roeb et al. In: Z Gastroenterol, 2015, 53, S. 668–723
  3. Leberzirrhose und ihre Komplikationen. (Memento des Originals vom 2. Juli 2010 im Internet Archive)   Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.lebertransplantation.de Lebertransplantation.de, 2001; abgerufen am 22. Oktober 2010
  4. Gertrud Rehner, Hannelore Daniel: Biochemie der Ernährung. 3. Auflage. Spektrum Akademischer Verlag, 2010, ISBN 978-3-8274-2041-1, S. 491.
  5. Deutsche Leberhilfe e. V., Fettleber (NASH/ASH) In: Leberhilfe.org, abgerufen am 2. August 2017
  6. Thomas Zilker: Alkoholische Leberzirrhose. Die Sicht des Toxikologen. In: Klinikarzt. Band 41, Nr. 6+7, 2012, S. 310–314.
  7. N Sheron, G Bird, J Koskinas, et al.: Circulating and tissue levels of the neutrophil chemotoxin interleukin-8 are elevated in severe acute alcoholic hepatitis, and tissue levels correlate with neutrophil infiltration. In: Hepatology. Band 18, 1993, S. 41–46.
  8. FJ Roll, HD Perez, LN Serhan: Charactrization of a novel arachidonic acid-derived neutrophil chemoatractant. In: Biochemical and Biophysical Research Communications. Band 186, 1992, S. 268–276.
  9. H. Renz-Polster, S. Krautzig: Basislehrbuch Innere Medizin 4. Aufl., 2006, S. 709.
  10. hepatitisandmore.de (PDF)
  11. JS Bajaj, CM Schubert, DM Heuman, JB Wade, DP Gibson, A Topaz, K Saeian, M Hafeezullah, DE Bell, RK Sterling, RT Stravitz, V Luketic, MB White, AJ Sanyal: Persistence of cognitive impairment after resolution of overt hepatic encephalopathy. In: Gastroenterology, 2010, 138, S. 2332–2340, doi:10.1053/j.gastro.2010.02.015
  12. H. Grüngreiff: Thieme-Refresher Innere Medizin. 2014, R1-R16
  13. K. J.Bühling, J. Lepenies, K. Witt: Intensivkurs – Allgemeine und spezielle Pathologie. 3. Auflage. 2004, S. 233 ff
  14. Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften. S2k-Leitlinie: Komplikationen der Leberzirrhose. November 2018 [Abruf: 3. Mai 2019].
  15. Jepsen P et al. Hepatology 2010; 51:1675-1682
  16. Kang SH et al.: Aliment Pharmacol Ther 2017;46:845-855.
  17. Berthold Jany, Tobias Welte: Pleuraerguss des Erwachsenen – Ursachen, Diagnostik und Therapie. In: Deutsches Ärzteblatt Jahrgang 116, Heft 21/2019, 24. Mai 2019, S. 377–386, hier: S. 379 und 382.
  18. Dtsch med Wochenschr 2015; 140(20): 1514-1516
  19. Vilstrup H et al., “Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver Disease”, J Hepatol 2014; 61(3)642-59
  20. Zhan T, Stremmel W. “The diagnosis and treatment of minimal hepatic encephalopathy”, Dtsch Ärztebl. Int 2012;109(10):180-7 doi: 10.3238/arztebl.2012.0180
  21. Amir M. Nia, Stefan Ederer, Kristina M. Dahlem, Natig Gassanov, Fikret Er: Terry’s nails: a window to systemic diseases. In: The American Journal of Medicine. Band 124, Nr. 7. Elsevier, Juli 2011, S. 602–604, doi:10.1016/j.amjmed.2010.11.033, PMID 21683827.
  22. a b c d e Hans Konrad Biesalski, Stephan Bischoff, Christoph Puchstein: Ernährungsmedizin. 4., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage. Georg Thieme, Stuttgart 2010, ISBN 978-3-13-100294-5, S. 674 f.
  23. Bass NM et al. N Engl J Med 2010; 362(12):1071-81
  24. Archives of Internal Medicine, 12. Juni 2006: Coffee, Cirrhosis, and Transaminase Enzymes
  25. C Taguchi et al.: Estimated Dietary Polyphenol Intake and Major Food and Beverage Sources among Elderly Japanese. In: Nutrients, 2015, 7(12), S. 10269–10281; doi:10.3390/nu7125530
  26. Christian Müller: Leber und Operationsrisiko. In: Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen. Fachzeitschrift für Erkrankungen des Verdauungstraktes. Band 2, Nr. 2. Krause & Pachernegger, 2004, ISSN 1728-6263, S. 36–39 (kup.at [PDF]).
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