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Novavax COVID-19-Impfstoff

COVID-19-Impfstoff entwickelt von der Firma Novavax
(Weitergeleitet von Nuvaxovid)

Der Novavax COVID-19-Impfstoff (NVX-CoV2373, in Japan TAK-019,[1] Handelsname: Nuvaxovid (Europa u. a.),[2] Covovax (Indien u. a.)[3]), auch als „SARS-CoV-2 rS-Protein-Nanopartikel (rekombinanter Spike) mit Matrix-M1-Adjuvans“ bezeichnet, ist ein vom US-amerikanischen Pharmaunternehmen Novavax und der Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) entwickelter COVID-19-Impfstoff. Er erfordert zwei Dosen und ist bei 2 °C bis 8 °C gekühlt stabil.[4] Anders als die vier zuvor EU-zugelassenen genbasierten Impfstoffe basiert Nuvaxovid nicht auf mRNA oder einem viralen Vektor, sondern ist ein Untereinheitenimpfstoff auf Proteinbasis (im weiteren Sinne[5] ein „Totimpfstoff“).[6]

Am 20. Dezember 2021 erteilte die EU-Kommission basierend auf der Empfehlung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA)[2] die (zunächst bedingte[7]) Zulassung des Impfstoffs.[8] Die Impfungen begannen in Deutschland ab dem 25. Februar 2022.[9] In den USA erfolgte die Notfallzulassung (emergency use authorization / EUA) durch die FDA am 13. Juli 2022.[10]

Eigenschaften Bearbeiten

 
Modellhafte Darstellung von NVX-CoV2373: Ein Nanopartikel entsteht durch Zusammenlagerung der rekombinant gewonnenen Spike-Proteine um einen mizellaren Polysorbat-80(PS80)-Kern.[11] Verstärkt wird die immunogene Wirkung durch das Adjuvans Matrix-M, mit käfigartiger Struktur.[12]

NVX-CoV2373 ist ein Proteinuntereinheitenimpfstoff, dessen Wirkstoff winzige Partikel (Nanopartikel) sind, die auch als virusähnliche Partikel[13][14][15] (VLP) beschrieben werden. Diese Partikel entstehen durch spontane Zusammenlagerung aus rekombinant hergestellten Spike-Glykoproteinen (rS) des SARS-CoV-2 und enthalten keine genetische Information in Form von DNA oder RNA. NVX-CoV2373 enthält pro Dosis 5 Mikrogramm an Spike-Proteinen in einem halben Milliliter Flüssigkeitsvolumen.[16] Der Impfstoff wird zweimal intramuskulär injiziert, empfohlen in einem Abstand von drei Wochen.[16] Zur Verstärkung der Immunantwort enthält die Formulierung ein Matrix M-1 genanntes Adjuvans auf Saponinbasis.[17] Die Saponine werden aus der Rinde des chilenischen Seifenrindenbaumes (Quillaja saponaria) extrahiert.[18] Das Adjuvans Matrix-M besteht aus den Fraktionen A (42,5 Mikrogramm pro Dosis) und Fraktion C (7,5 Mikrogramm pro Dosis) des Extrakts von Quillaja saponaria Molina sowie den Lipiden Cholesterol und Phosphatidylcholin.[16] Weitere Inhaltsstoffe sind Polysorbat 80, verschiedene Salze zur Einstellung des pH-Werts (Puffersubstanzen) und zur Einstellung der Tonizität sowie Wasser.[16] Bei der weiteren Verarbeitung bilden die Proteine Nanopartikel mit einem hydrodynamischen Durchmesser von durchschnittlich 27,2 Nanometern, wobei ein rS-Nanopartikel sich aus bis zu 14 Protein-Trimeren (= Spike-Proteinen) zusammensetzt, deren Transmembrandomänen in einer Polysorbat-80-haltigen Mizelle eingelagert sind.[11][19]

Die Herstellung der Spike-Proteine erfolgt mit einem rekombinanten Baculovirus in Insektenzellkultur (insect cell-baculovirus expression vector system, IC-BEVS) mittels Zelllinien aus den Ovarien des Nachtfalters Spodoptera frugiperda (Sf-9-Zellen).[16] Die Sf-9-Zellen werden mit einem Baculovirus infiziert, das genetisch in einer Weise verändert ist, dass es die Sf-9-Zellen zur Bildung von Spike-Protein veranlasst. Die Sf-9-Zellen exprimieren die Spike-Proteine in der Präfusionskonformation auf ihrer Oberfläche, von wo aus sie extrahiert und gereinigt werden. Die Proteinfaltung vor der Fusion mit der Endosomenmembran (Präfusionskonformation) ist durch den Austausch zweier Aminosäuren (K986P, V987P) im Protein stabilisiert.[11] Zusätzlich besteht eine Mutation in der Furin-Spaltstelle, die eine Spaltung durch wirtseigene Furin-artige Proteasen und damit die Aktivierung des Proteins verhindert.[11]

Wirkungsweise Bearbeiten

Wenn eine Person den Impfstoff intramuskulär erhält, identifiziert ihr Immunsystem die Proteinpartikel als fremd und erzeugt eine humorale Immunantwort (Antikörper) gegen sie. Wenn die geimpfte Person später mit SARS-CoV-2 in Kontakt kommt, erkennt das Immunsystem das Spike-Protein des Virus und ist bereit, es anzugreifen. Die Antikörper der B-Zellen können vor COVID-19 schützen, indem sie das Virus einem Abbau zuführen, seinen Eintritt in die Körperzellen behindern und infizierte Zellen zerstört werden.[20] Die Impfung mit NVX-CoV2373 schützt zu 96 % vor einem symptomatischen Krankheitsverlauf.[21]

Nebenwirkungen Bearbeiten

Sehr häufige (bei >10 % der Geimpften) unerwünschte Arzneimittelwirkungen nach Impfung umfassen Berührungsempfindlichkeit an der Einstichstelle in 75 % der Geimpften, Schmerzen an der Einstichstelle (62 %), Müdigkeit (53 %), Muskelschmerzen (Myalgie, 51 %), Kopfschmerzen (50 %), Unwohlsein (41 %), Gelenkschmerzen (Arthralgie, 24 %) und Übelkeit oder Erbrechen (15 %).[16] Häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen (bei 1 – 10 % der Geimpften) umfassen Rötung an der Einstichstelle, Schwellung an der Einstichstelle, Erwärmung an der Einstichstelle, Schüttelfrost und Schmerzen in einer Extremität.[16]

Studien Bearbeiten

Im Mai 2020 begann die erste klinische Studie zum Impfstoffkandidat NVX-CoV2373.[22] Der Peer-Review der Phase-I/II-Studien wurde am 2. September 2020 im The New England Journal of Medicine veröffentlicht.[23] Es wurden keine oder nur geringe und kurz andauernde unerwünschte Reaktionen festgestellt. Außerdem übertraf die Impfwirkung die Immunität von Genesenen in Hinblick auf IgG- und neutralisierende Antikörper.[24]

Im September 2020 startete die erste Phase-III-Studie in Großbritannien mit 9.000 Teilnehmern.[24] Im Dezember 2020 startete Novavax die Phase-III-Studie PREVENT-19 in den Vereinigten Staaten und Mexiko.[25] Zwei Drittel der Teilnehmer erhielten zwei Impfstoffdosen im Abstand von 21 Tagen, ein Drittel ein Placebo.[26] Bis Ende Januar 2021 wurden mehr als 16.000 Probanden aufgenommen.[27] Im Februar 2021 wurden die letzten der 30.000 Freiwilligen in die Studie eingeschlossen, an der 118 Zentren weltweit teilnahmen.[26]

Novavax gab Ende Januar 2021 Ergebnisse einer Phase-2b-Studie in Südafrika bekannt, die im August 2020 begonnen wurde und mehr als 4.400 Teilnehmer umfasste. Bis Mitte Januar wurden 15 Covid-19-Fälle in der NVX-Cov2373 geimpften sowie 29 Fälle in der Kontrollgruppe beobachtet. Ein Proband (in der Kontrollgruppe) entwickelte einen schweren Verlauf, die übrigen Fälle waren leicht oder moderat. Die berechnete Wirksamkeit liegt bei 49 Prozent, bei einem 95-Prozent-Konfidenzintervall zwischen 6,1 und 72,8 Prozent. Von 27 der 44 Fälle lagen bis dahin Sequenzierungen vor, 25 entfielen davon auf die „südafrikanische“ Variante B.1.351 (Beta).[27]

Am 11. März 2021 wiederum gab der Hersteller aufgrund einer Phase-3-Studie im Vereinigten Königreich eine Wirksamkeit von 96 Prozent bekannt. Diese bezog sich auf den Schutz gegen durch das ursprüngliche Virus verursachte Covid-19-Erkrankungen jedweden Schweregrads, frühestens eine Woche nach der 2. Dosis. Gegen die B.1.1.7-Variante (Alpha) liege die Wirksamkeit bei 86 Prozent. Insgesamt wurden 106 Covid-19-Fälle beobachtet, davon 96 in der Kontrollgruppe und 10 in der geimpften Gruppe. Zwei Wochen nach der ersten Impfung lag die Wirksamkeit bei 83 Prozent.[28]

Am 11. Juni 2021 veröffentlichte das Unternehmen in einem Preprint Daten, die zeigen, dass die Impfstoffe in Tier- und Humanstudien eine starke Immunogenität und einen starken Schutz sowohl gegen B.1.1.7 als auch gegen die B.1.351-Variante und das ursprüngliche SARS-CoV-2 aufweisen. Die Studien verglichen den auf B.1.351 gerichteten Impfstoff mit dem Prototyp-Impfstoffkandidaten von Novavax als eigenständigen, kombinierten und heterologen Prime-Boost-Impfstoff. Die Ergebnisse zeigen ein breites Spektrum zellulärer und humoraler Reaktionen in Tiermodellen gegen alle untersuchten Virusstämme. Die Stämme der Varianten B.1.1.7 und B.1.351 haben aufgrund der erhöhten Übertragungsraten und der stärkeren Immunevasion zu Bedenken hinsichtlich ihrer Wirksamkeit geführt.[29]

Die Wirksamkeit bei etwa 14.000 Probanden wurden in einer einfach verblindeten Phase-3-Studie in Großbritannien untersucht, wobei etwa die Hälfte der Probanden zweimal ein Placebo erhielt, die andere zweimal 5 µg des Impfstoffes. Sie zeigte eine Schutzwirkung von 89,7 % gegen eine symptomatische COVID-19-Erkrankung mindestens sieben Tage nach der Zweitimpfung. Eine Nachanalyse der Daten zeigte eine gering reduzierte bis gleichwertige Wirkung gegen B.1.1.7 im Vergleich zu anderen damals verbreiteten Virusvarianten. In der Verumgruppe kam es zu keinen schwerwiegenden Nebenwirkungen. Die Studie trifft aufgrund der Probandenzahl und kurzen Beobachtungszeit keine valide Aussage zu selten auftretenden schweren Nebenwirkungen, worauf in einer Folgestudie eingegangen wird.[30]

Zulassung Bearbeiten

Zulassung für die ersten beiden Dosen Bearbeiten

Überblick über den Zulassungsstatus
Staat Zulassungsdatum Quellen
Indonesien  Indonesien 1. November 2021 [31][32]
Philippinen  Philippinen 17. November 2021 [33]
Europaische Union  Europäische Union / EWR 20. Dezember 2021 [34]
Indien  Indien 28. Dezember 2021 [35]
Korea Sud  Südkorea 12. Januar 2022 [36]
Australien  Australien 20. Januar 2022 [37]
Vereinigtes Konigreich  Vereinigtes Königreich 3. Februar 2022 [38]
Neuseeland  Neuseeland 3. Februar 2022 [39]
Singapur  Singapur 14. Februar 2022 [40]
Kanada  Kanada 17. Februar 2022 [41]
Oman  Oman 23. März 2022 (oder früher) [42]
Thailand  Thailand 8. April 2022 [43]
Schweiz  Schweiz 13. April 2022 [44]
Japan  Japan 19. April 2022 [45]
Taiwan  Taiwan 17. Juni 2022 [46]
Vereinigte Staaten  Vereinigte Staaten 13. Juli 2022 [47]

Zulassung in der EU / im EWR

Am 20. Dezember 2021 erteilte die Europäische Kommission auf Empfehlung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) Nuvaxovid (Zulassungsinhaber Novavax CZ, a.s.) in der Europäischen Union (EU) und im Europäischen Wirtschaftsraum (EWR) für die Verimpfung an Menschen ab 18 Jahren eine bedingte Zulassung.[2] Zuvor hatte der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA Anfang Februar 2021 ein Rolling-Review-Verfahren eingeleitet,[48] ab November 2021 lief das reguläre Zulassungsverfahren für die EU.[49] Im Prüfverfahren wurde der COVID-19-Impfstoff hinsichtlich der Einhaltung der im Raum der EU und des EWR geltenden Kriterien für Wirksamkeit, Qualität und Risiken bewertet. Für die Zulassung wurden die Ergebnisse zweier klinischer Hauptstudien herangezogen, die gezeigt hatten, dass Nuvaxovid bei der Prävention gegen COVID-19 bei Menschen ab 18 Jahren wirksam ist. An den Studien nahmen insgesamt über 45.000 Personen teil. Insgesamt zeigten die beiden Studien eine Impfstoffwirksamkeit von rund 90 %. Während des Studienverlaufs waren der ursprüngliche Stamm der Wildtyp-Variante von SARS-CoV-2 sowie besorgniserregende Varianten (VOC) wie B.1.1.7 (Alpha) und B.1.351 (Beta) die am häufigsten zirkulierenden Virusstämme. Zur Wirksamkeit von Nuvaxovid gegen andere besorgniserregende Varianten – einschließlich der Omikron-Variante – lagen nur begrenzte Daten vor. Die in den Studien beobachteten Nebenwirkungen waren in der Regel leicht bis mittelschwer und klangen innerhalb weniger Tage nach der Impfung ab.[2][6]

Im Juli 2022 wurde die Zulassung auf die Impfung von Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren erweitert.[50] Die Zulassungserweiterung auf diese Altersgruppe basiert auf einer Studie mit über 2.200 Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren. Sie hatte gezeigt, dass die Antikörperspiegel als Reaktion auf die Impfung mit Nuvaxovid in dieser Altersgruppe und der Vergleichsgruppe im Alter von 18 bis 25 Jahre vergleichbar waren. Die Nebenwirkungen waren meistens mild, allerdings trat Fieber häufiger auf als bei den Erwachsenen. Während zur Zeit der Wirksamkeitsstudien an Erwachsenen überwiegend die Alpha-Variante von SARS-CoV-2 vorherrschte, war es während der Studie an Jugendlichen die Delta-Variante.[51]

Zulassung für Auffrischungsimpfungen („Booster“) Bearbeiten

Allgemeines Bearbeiten

Im September 2022 wurde der Impfstoff von der EMA sowohl für homologe als auch für heterologe Auffrischungsimpfungen („Booster“) ab 18 Jahren zugelassen.[52] Somit ist ein Wechsel auf den Novavax COVID-19-Impfstoff von einem anderen Impfstoff im Zuge der Auffrischung in dieser Altergrupe nicht mehr off-label.

Auffrischung und Vorrang für Nuvaxovid gegenüber monovalenten mRNA-Impfstoffen in der Schweiz Bearbeiten

Ab dem 10. Oktober 2022 empfiehlt die Eidgenössische Kommission für Impffragen (EKIF) Nuvaxovid für Auffrischungsimpfungen sowohl homolog als auch heterolog. Darüber hinaus wird der Einsatz von Nuvaxovid gegenüber monovalenten mRNA-Impfstoffen bevorzugt, da die Immunantwort auf NVX-CoV2373 weniger variantenspezifisch als bei den monovalenten mRNA-Impfstoffen ausfällt,[53] wodurch ein breiterer und langfristigerer Schutz zu erwarten ist. Das wird zusätzlich mit „ersten Daten“ von Novavax untermauert, wonach „eine homologe Auffrischimpfung mit Nuvaxovid auch zu hohen neutralisierenden Antikörperspiegeln gegen Omikron BA.5 führt“.[54]

Produktion und Logistik Bearbeiten

Herstellung, Lagerungsbedingungen, Weiterentwicklung Bearbeiten

Im Juli 2020 erhielt Novavax 1,6 Milliarden US-Dollar von der amerikanischen Regierung für klinische Tests und Produktionsvorbereitung. Bis Anfang 2021 sollten 100 Millionen Impfdosen produziert werden.[55]

Der Impfstoff kann gekühlt bei 2 bis 8 °C drei Monate gelagert werden.[19]

Die Europäische Union bestellte Anfang August 2021 insgesamt 100 Millionen Dosen, mit einer Option auf weitere 100 Millionen bis 2023. Nach Zulassung sollten erste Auslieferungen beginnen.[56] Der Beschaffung waren Verhandlungen vorausgegangen, die bis wenigstens Anfang 2021 zurückreichen.[57] Am Tag der Zulassung kündigte Novavax erste Lieferungen nach Europa für Januar 2022 an.[58]

Im Dezember 2021 wurde bekannt, dass Novavax ebenfalls an einer speziell gegen die Omikron-Variante konzipierten Impfstoffversion arbeitet, die gemäß Novavax bereits ab Januar 2022 hergestellt werden könnte.[59]

Produktionsstätten Bearbeiten

Für den europäischen Markt wird das Antigen im tschechischen Bohumil (Gemeinde Jevany) nahe Prag in der eigens für diesen Zweck von Novavax angekauften Impfstofffabrik hergestellt,[60] die zuvor dem Serum Institute of India gehörte[61] und nun unter dem Namen NOVAVAX CZ a.s. firmiert sowie Inhaber der Impfstoffzulassung von Nuvaxovid für Europa ist.[62] Das saponin-basierte Adjuvans wird hingegen von Novavax AB in Uppsala (Schweden) hergestellt. Abgefüllt wird der Impfstoff im deutschen Hameln an einem Standort der Schweizer Siegfried AG.[63]

Für den japanischen Markt ist der Hersteller des Antigens der japanische Pharmakonzern Takeda, der als Lizenznehmer für Japan auftritt und den Impfstoff in Japan unter dem Namen TAK-019 registriert hat. Das Adjuvans kauft Takeda von Novavax zu und importiert es nach Japan, wo es vor der Abfüllung dem Impfstoff beigemengt wird. Der von Takeda nach der Formulierung von Novavax hergestellte Impfstoff wurde unabhängig noch einmal an japanischen Probanden getestet,[64] um den Zulassungsbedingungen in Japan zu genügen.

Für den indischen und einige andere Märkte wird der Impfstoff vom Serum Institute of India unter Lizenz hergestellt und unter dem Namen Covovax vermarktet.[65]

Variantenimpfstoffe Bearbeiten

Eine an Omikron (B.1.1.529) angepasste Variante des Impfstoffes mit der Bezeichnung NVX-CoV2515 befindet sich derzeit in Phase 3.[66][67][68] Eine weitere, an BA.5 angepasste Impfstoffvariante mit der Bezeichnung NVX-CoV2540 befindet sich ebenfalls in Phase 3.[69]

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. ↑ Novavax and Takeda Finalize License Agreement for Novavax' COVID-19 Vaccine Candidate in Japan; Takeda Initiates Phase 1/2 Trial in Japan. Abgerufen am 29. Mai 2021.
  2. ↑ a b c d EMA: EMA recommends Nuvaxovid for authorisation in the EU. Abgerufen am 20. Dezember 2021 (englisch).
  3. ↑ SARS-CoV-2 rS Protein (COVID-19) recombinant spike protein Nanoparticle Vaccine. Abgerufen am 12. April 2022.
  4. ↑ Meredith Wadman: Novavax vaccine delivers 89% efficacy against COVID-19 in U.K.—but is less potent in South Africa. In: Science. 2021, doi:10.1126/science.abg8101.
  5. ↑ Der Impfstoff von Novavax | Zusammen gegen Corona. Abgerufen am 4. Januar 2022.
  6. ↑ a b Europäische Kommission erteilt bedingte Zulassung des COVID-19-Impfstoffs Nuvaxovid von Novavax. Paul-Ehrlich-Institut (PEI), 20. Dezember 2021, abgerufen am 22. Dezember 2021.
  7. ↑ Europäische Kommission erteilt Zulassung für fünften sicheren und wirksamen Impfstoff gegen COVID-19. In: ec.europa.eu. Europäische Kommission, 20. Dezember 2021, abgerufen am 20. Dezember 2021.
  8. ↑ Nuvaxovid. In: ec.europa.eu. 20. Dezember 2021, abgerufen am 20. Dezember 2021 (englisch).
  9. ↑ mar/dpa: Corona: Karl Lauterbach hält Novavax-Impfungen aktuell für »nicht wirklich erfolgreich«. In: Der Spiegel. 4. März 2022, abgerufen am 17. März 2022.
  10. ↑ FDA Authorizes Emergency Use of Novavax COVID-19 Vaccine, Adjuvanted, PM FDA vom 13. Juni 2022, abgerufen am 14. Juni 2022
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  15. ↑ P. Moitra, M. Alafeef, K. Dighe, M.B. Frieman, D. Pan: Selective Naked-Eye Detection of SARS-CoV-2 Mediated by N Gene Targeted Antisense Oligonucleotide Capped Plasmonic Nanoparticles. ACS Nano. Band 14, Nr. 6. 2020. 7617–7627. doi:10.1021/acsanm.0c01978.
  16. ↑ a b c d e f g European Medicines Agency: Nuvaxovid Product Information, Annex I–III
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  19. ↑ a b Jonathan Corum and Carl Zimmer: How the Novavax Vaccine Works. In: The New York Times. 22. März 2021, abgerufen am 3. April 2021 (englisch).
  20. ↑ Young Hun Chung, Veronique Beiss, Steven N. Fiering, Nicole F. Steinmetz: COVID-19 Vaccine Frontrunners and Their Nanotechnology Design. In: ACS Nano. 14, 2020, S. 12522, doi:10.1021/acsnano.0c07197.
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  52. ↑ https://www.apotheke-adhoc.de/nachrichten/detail/coronavirus/nuvaxovid-als-booster-zugelassen/
  53. ↑ https://www.bag.admin.ch/dam/bag/de/dokumente/mt/k-und-i/aktuelle-ausbrueche-pandemien/2019-nCoV/covid-19-impfempfehlung-herbst-2022.pdf
  54. ↑ https://www.bag.admin.ch/dam/bag/de/dokumente/mt/k-und-i/aktuelle-ausbrueche-pandemien/2019-nCoV/covid-19-impfempfehlung-herbst-2022.pdf
  55. ↑ Novavax erhält 1,6 Milliarden Dollar für Impfstoff. 7. Juli 2020, abgerufen am 7. Juli 2020.
  56. ↑ Novavax and European Commission Finalize Advance Purchase Agreement for up to 200 million doses of COVID-19 Vaccine. In: novavax.com. Novavax, 4. August 2021, abgerufen am 4. August 2021 (englisch).
  57. ↑ Pressekonferenz zur aktuellen Corona-Lage u. a. mit Spahn, Wieler, Cichutek. In: youtube.com. 30. Januar 2021, abgerufen am 30. Januar 2021 (Zeitindex 1:08:34 ff.): „Mit Novavax finden Verhandlungen statt der Europäischen Kommission. Es ist auch schon in Abfrage, welcher Mitgliedsstaat wie viel ordern möchte. Und auch die Bundesrepublik Deutschland wird sich, wie an jeder Bestellung auf europäischer Ebene so beteiligen, dass es zu Bestellungen kommen kann. Also in einem großen Volumen.“
  58. ↑ European Commission Grants Conditional Marketing Authorization for Novavax COVID-19 Vaccine. In: ir.novavax.com. Novavax, 20. Dezember 2021, abgerufen am 20. Dezember 2021 (englisch).
  59. ↑ Auf diesen Mann hoffen viele Impfskeptiker. In: Wirtschaftswoche, 5. Dezember 2021. Abgerufen am 6. Dezember 2021.
  60. ↑ Über Novavax
  61. ↑ Die Impfstofffabrik
  62. ↑ Details zu Nuvaxovid
  63. ↑ https://www.siegfried.ch/siegfried+und+novavax+verl%25c3%25a4ngern+ihre+zusammenarbeit+/news/15581
  64. ↑ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05299359
  65. ↑ Covavax
  66. ↑ Klinische Studie zu NVX-CoV
  67. ↑ Omikron-Vakzine
  68. ↑ Neue Vakzine
  69. ↑ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05372588
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