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Methylmalonazidurie

Krankheit
Klassifikation nach ICD-10
E71.1 Sonstige Störungen des Stoffwechsels verzweigter Aminosäuren
- Methylmalonazidämie
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Methylmalonazidurien, auch Methylmalonazidämien genannt, sind eine Gruppe erblicher Stoffwechselstörungen, die den Körper daran hindern, Proteine und Fette ordnungsgemäß abzubauen.[1] Dies führt zu einer Anhäufung toxischer Mengen an Methylmalonsäure in den Körperflüssigkeiten und -geweben. Aufgrund des gestörten Stoffwechsels der verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA) gehören sie zu den klassischen Organoazidopathien.[2]

Bei Methylmalonazidurien gibt es unterschiedliche Diagnosen, Behandlungsanforderungen und Prognosen, die von der spezifischen genetischen Mutation abhängen, die die vererbte Form der Störung verursacht.[3]

Die ersten Symptome können bereits ab dem ersten Lebenstag auftreten bis hin erst im Erwachsenenalter.[4] Die Symptome können von leicht bis lebensbedrohlich reichen.[1] Einige Formen können zum Tod führen, wenn sie nicht diagnostiziert oder behandelt werden. Man schätzt, dass die Häufigkeit dieser Störung bei 1 von 48 000 Geburten liegt, wobei die hohe Sterblichkeitsrate bei diagnostizierten Fällen eine genaue Bestimmung erschwert.[5]

Methylmalonazidurien treten in gleicher Häufigkeit über ethnische Grenzen hinweg auf.[6]

Symptome und Anzeichen Bearbeiten

Je nach betroffenem(n) Gen(en) und Mutation können die vorliegenden Symptome von leicht bis lebensbedrohlich reichen.

In der Regel sind Methylmalonazidurien bei der Geburt nicht erkennbar, da sich die Symptome erst zeigen, wenn dem Säugling Proteine zugeführt werden.[5] Daher treten die Symptome in der Regel irgendwann im ersten Lebensjahr auf.[12] Es gibt jedoch auch Methylmalonazidurien, die erst im Erwachsenenalter Symptome entwickeln.[4]

Ursache Bearbeiten

Genetisch Bearbeiten

 

Methylmalonazidurien werden autosomal rezessiv vererbt, dass heißt das defekte Gen befindet sich auf einem Autosom, und es müssen zwei Kopien des Gens – eine von jedem Elternteil – vererbt werden, um von der Störung betroffen zu sein. Die Eltern eines Kindes mit einer autosomal rezessiv vererbten Störung sind Träger einer Kopie des defekten Gens, sind aber in der Regel nicht von der Störung betroffen. Eine Ausnahme bildet die Methylmalonazidurie mit Homocystinurie, cblX-Typ, die auf Varianten im HCFC1-Gen zurückzuführen ist und X-chromosomal rezessiv vererbt wird.[13]

Im Folgenden sind Genotypen aufgeführt, die für isolierte Methylmalonazidurien verantwortlich sind:[13]

Isolierte Methylmalonazidurien
Gen Typ OMIM Bezeichnung Prävalenz Manifestationsalter
MCEE 251120 Methylmalonazidurie durch Methylmalonyl-CoA-Epimerase-Mangel <1:1.000.000[14] Kindesalter, Kleinkindalter[14]
MMAA cblA 251100 Methymalonazidurie, Vitamin B12-sensible, Typ cblA <1:1.000.000[15] Kindesalter[15]
MMAB cblB 251110 Methymalonazidurie, Vitamin B12-sensible, Typ cblB Kindesalter[16]
MMADHC cblDv2 277410 Methylmalonazidurie, Vitamin B12-sensible, Typ cblDv2
MUT mut0 251000 Methymalonazidurie, Vitamin B12-resistente, Typ mut0 Kleinkindalter, Neugeborenenzeit[17]
mut- Methymalonazidurie, Vitamin B12-resistente, Typ mut- Kleinkindalter, Neugeborenenzeit[18]

Der Typ mut kann weiter in die Subtypen mut0 und mut- unterteilt werden, wobei mut0 durch einen vollständigen Mangel an Methylmalonyl-CoA-Mutase und schwerere Symptome und mut- durch eine verringerte Mutase-Aktivität gekennzeichnet ist.[19]

Darüber hinaus sind auch die folgenden Gene für Methylmalonazidurien verantwortlich:[13]

Weitere Methylmalonazidurien
Gen Typ OMIM Bezeichnung Prävalenz Manifestationsalter
ABCD4 cblJ 614857 Methylmalonazidurie mit Homocystinurie, Typ cblJ <1:1.000.000[20] Kleinkindalter, Neugeborenenzeit[20]
ACSF3 614265 Kombinierte Malon- und Methylmalonazidurie (CMAMMA) 1:30.000[10] Alle Altersgruppen[21]
ALDH6A1 614105 Entwicklungsverzögerung durch Methylmalonat-Semialdehyd-Dehydrogenase-Mangel <1:1.000.000[22] Kleinkindalter, Neugeborenenzeit[22]
AMN 618882 Imerslund-Gräsbeck-Syndrom 2 Kindesalter[23]
CD320 TcblR 613646 Methylmalonazidurie durch Transcobalamin-Rezeptor-Defekt <1:1.000.000[24] Kleinkindalter, Neugeborenenzeit[24]
CUBN 261100 Imerslund-Gräsbeck-Syndrom 1 Kindesalter[23]
HCFC1 cblX 309541 Methylmalonazidurie mit Homocystinurie, Typ cblX <1:1.000.000[25] Kleinkindalter, Neugeborenenzeit[25]
LMBRD1[26] cblF 277380 Methylmalonazidurie mit Homocystinurie, Typ cblF <1:1.000.000[27] Kindesalter[27]
MLYCD 248360 Malonazidurie <1:1.000.000[28] Kindesalter[28]
MMACHC cblC 277400 Methylmalonazidurie mit Homocystinurie, Typ cblC 1:200.000[29] Alle Altersgruppen[30]
MMADHC[31] cblD 277410 Methylmalonazidurie mit Homocystinurie, Typ cblD <1:1.000.000[32] Alle Altersgruppen[32]
TCN2 275350 Transcobalamin II-Mangel <1:1.000.000[33] Kleinkindalter, Neugeborenenzeit[33]
ZBTB11 618383 Autosomal-rezessive intellektuelle Entwicklungsstörung 69

Ernährungsbedingt Bearbeiten

Auch wenn er nicht immer mit den vererbten Varianten in Verbindung gebracht wird, kann ein schwerer ernährungsbedingter Vitamin-B12-Mangel ebenfalls zu einem Syndrom mit den gleichen Symptomen und Behandlungen führen wie die genetisch bedingten Methylmalonazidurien.[34] Methylmalonyl-CoA benötigt Vitamin B12 zur Bildung von Succinyl-CoA. Wenn die Menge an B12 für die Umwandlung des Cofaktors Methylmalonyl-CoA in Succinyl-CoA nicht ausreicht, führt die Anhäufung von ungenutztem Methylmalonyl-CoA schließlich zur Methylmalonazidurie. Diese Diagnose wird häufig als Indikator für einen Vitamin-B12-Mangel im Serum verwendet.[35]

Mechanismus Bearbeiten

Pathophysiologie Bearbeiten

 
Methylmalonsäurepfad

Bei Methylmalonazidurien ist der Körper nicht in der Lage richtig abzubauen:

Infolgedessen sammelt sich Methylmalonsäure in Flüssigkeiten und Geweben an. Den Betroffenen fehlen entweder funktionelle Kopien oder ausreichende Mengen eines oder mehrerer der folgenden Enzyme:[7][11][10]

Diese werden im Folgenden kurz vorgestellt:

Methylmalonyl-CoA-Mutase Bearbeiten

Es wird geschätzt, dass bis zu 60 % der Fälle auf ein mutiertes MMUT-Gen zurückzuführen sind, das für das Protein Methylmalonyl-CoA-Mutase kodiert. Dieses Enzym ist für die Verstoffwechselung von potenziell toxischen Derivaten des Abbaus der oben genannten Aminosäuren und Fette, vor allem Cholesterin, verantwortlich,[11] insbesondere wandelt dieses Enzym Methylmalonyl-CoA in Succinyl-CoA um. Ohne dieses Enzym hat der Körper keine Möglichkeit, Methylmalonsäure und verwandte Verbindungen zu neutralisieren oder zu entfernen. Die Wirkung dieses Enzyms kann auch durch Mutationen in den Genen MMAA, MMAB und MMADHC beeinträchtigt werden, von denen jedes für ein Protein kodiert, das für die normale Funktion der Methylmalonyl-CoA-Mutase erforderlich ist.[11]

Acyl-CoA-Synthetase-Familienmitglied 3 Bearbeiten

CMAMMA ist wahrscheinlich die häufigste Form der Methylmalonazidurien, wird aber nur selten diagnostiziert, da sie beim routinemäßigen Neugeborenenscreening nicht erkannt wird, die Symptome sehr vielfältig sind und in einigen Fällen erst im Erwachsenenalter auftreten.[10][37] Mutationen des ACSF3-Gens führen zu einem Mangel des mitochondrialen Enzyms Acyl-CoA-Synthetase-Familienmitglied 3, was zu erhöhten Werten von Methylmalonsäure und Malonsäure führt.[10] Da die Aufgabe des Enzyms sowohl in der Umwandlung von Methylmalonsäure in Methylmalonyl-CoA besteht, damit diese in den Citratzyklus eingespeist werden kann, als auch in der Umwandlung von Malonsäure in Malonyl-CoA, was den ersten Schritt der mitochondrialen Fettsäuresynthese (mtFASII) darstellt.[38][39] CMAMMA kann daher nicht nur als organische Azidurie, sondern auch als Defekt der mitochondrialen Fettsäuresynthese definiert werden.[39]

Methylmalonyl-CoA-Epimerase Bearbeiten

Mutationen im MCEE-Gen, das für das Methylmalonyl-CoA-Epimerase-Protein kodiert, das auch als Methylmalonyl-Racemase bezeichnet wird, führen zu einer viel milderen Form der Erkrankung als die verwandte Variante der Methylmalonazidurie vom Typ mut. Wie die Mutase hat auch die Epimerase die Aufgabe, dieselben Substanzen abzubauen, allerdings in einem deutlich geringeren Ausmaß als die Mutase.[11] Die phänotypischen Unterschiede, die durch einen Mangel der Epimerase im Gegensatz zur Mutase verursacht werden, sind so gering, dass in der medizinischen Fachwelt darüber diskutiert wird, ob dieser genetische Mangel als Störung oder klinisches Syndrom angesehen werden kann.[40]

Diagnose Bearbeiten

Eine der häufigsten, wenn nicht sogar die häufigste Form der Organoazidopathien,[41] die Methylmalonazidurie, ist bei der Geburt nicht erkennbar, da die Symptome in der Regel erst dann auftreten, wenn der Säugling mit Proteinen ernährt wird.[42] Daher treten die Symptome üblicherweise irgendwann innerhalb des ersten Lebensjahres auf.[41] Aufgrund der Schwere und der Schnelligkeit, mit der diese Stoffwechselstörung zu Komplikationen führen kann, wenn sie nicht diagnostiziert wird, ist das Screening auf Methylmalonazidurie häufig Bestandteil der Neugeborenenuntersuchung.[42][43]

Aufgrund der Unfähigkeit Aminosäuren vollständig abbauen zu können, wird das Nebenprodukt der Eiweißverdauung, die chemische Verbindung Methylmalonsäure in unverhältnismäßig hoher Konzentration im Blut und Urin der Betroffenen gefunden. Diese abnormen Werte werden als Hauptdiagnosekriterien für die Diagnose der Stoffwechselstörung verwendet. In der Regel wird die Stoffwechselstörung durch eine Urinanalyse oder ein Blutbild festgestellt.[44] Der Verdacht auf eine Methylmalonazidurie kann sich auch durch eine CT- oder MRT-Untersuchung oder einen Ammoniak-Test äußern, allerdings sind diese Tests keineswegs spezifisch und erfordern eine klinische und metabolische Korrelation.[42] Erhöhte Werte von Ammoniak, Glycin und Ketonkörpern können auch im Blut und Urin vorhanden sein.[45]

Hinsichtlich erhöhter Methylmalonsäurewerte lässt sich eine kombinierte Malon- und Methylmalonazidurie (CMAMMA) von einer klassischen Methylmalonazidurie labortechnisch schnell durch die Berechnung des Verhältnisses von Malonsäure zu Methylmalonsäure im Blutplasma unterscheiden, eine Berechnung mit Werten aus dem Urin ist dagegen ungeeignet.[46] Aus dem Verhältnis lässt sich dann auch ablesen, ob eine CMAMMA (mehr Methylmalonsäure als Malonsäure) oder eine Malonazidurie (mehr Malonsäure als Methylmalonsäure) vorliegt.[46][8][47]

Behandlung Bearbeiten

Diätetik Bearbeiten

In erster Linie beruht die Behandlung aller Formen dieser Erkrankung auf einer eiweißarmen Ernährung und, je nach Variante der Erkrankung, auf verschiedenen Nahrungsergänzungsmitteln.

Zudem sprechem alle Varianten auf das Levo-Isomer von Carnitin an, da bei den Betroffenen durch den unsachgemäßen Abbau der betroffenen Substanzen ein Carnitinmangel entsteht. Carnitin hilft auch bei der Entfernung von Acyl-CoA, welches sich bei eiweißarmer Ernährung häufig ansammelt, indem es in Acyl-Carnitin umgewandelt wird, das mit dem Urin ausgeschieden werden kann.

Einige Formen der Methylmalonazidurie sprechen auf Cobalamin an, obwohl sich eine Cyanocobalaminsupplementierung bei einigen Formen als nachteilig erweisen könnte.[48] Es wurde festgestellt, dass die Methylmalonazidurie-Typen cblA und cblB auf Vitamin B12 ansprechen. Dagegen sind mut0 und mut- nicht auf Vitamin B12 ansprechende Typen.[49][50]

Wenn der Betroffene sowohl auf Cobalamin- als auch auf Carnitinpräparate anspricht, dann kann es für diesen möglich sein Nahrungsmittel mit geringen Mengen der problematischen Aminosäuren Isoleucin, Threonin, Methionin und Valin aufzunehmen, ohne eine Stoffwechselentgleisung zu bekommen.[42]

Transplantation Bearbeiten

Eine extremere Behandlung ist die Nieren- oder Lebertransplantation von einem Spender, der nicht an der Krankheit leidet. Die fremden Organe produzieren dann eine funktionsfähige Version der defekten Enzyme und bauen die Methylmalonsäure ab, jedoch gelten alle Nachteile einer Organtransplantation auch in dieser Situation.[42] Es gibt Hinweise darauf, dass das Zentralnervensystem Methylmalonyl-CoA in einem vom Rest des Körpers isolierten System verstoffwechseln kann. Wenn dies der Fall ist, dann kann eine Transplantation die neurologischen Auswirkungen der Methylmalonsäure vor der Transplantation nicht rückgängig machen oder eine weitere Schädigung des Gehirns durch fortgesetzte Anhäufung verhindern.[51][52]

mRNA-Therapie Bearbeiten

Vorklinische Proof-of-Concept-Studien in Tiermodellen haben gezeigt, dass sich die mRNA-Therapie auch für seltene Stoffwechselerkrankungen eignet, darunter die isolierte Methylmalonazidurie.[53][54] In diesem Zusammenhang ist der Methylmalonazidurietherapiekandidat mRNA-3705 des Biotechnologieunternehmens Moderna zu nennen, der sich derzeit in der Phase 1/2 befindet.[55]

Siehe auch Bearbeiten

Literatur Bearbeiten

  • Brigitte Marian (Hrsg.): Krankheit, Krankheitsursachen und -bilder. (= MCW Block 8).1. Auflage. Facultas Verlag, Wien 2007, ISBN 978-3-7089-0183-1.

Einzelnachweise Bearbeiten

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  2. ↑ Guglielmo RD Villani, Giovanna Gallo, Emanuela Scolamiero, Francesco Salvatore, Margherita Ruoppolo: “Classical organic acidurias”: diagnosis and pathogenesis. In: Clinical and Experimental Medicine. Band 17, Nr. 3, August 2017, ISSN 1591-8890, S. 305–323, doi:10.1007/s10238-016-0435-0, PMID 27613073.
  3. ↑ Suzanne M. Matsui, Maurice J. Mahoney, Leon E. Rosenberg: The Natural History of the Inherited Methylmalonic Acidemias. In: New England Journal of Medicine. Band 308, Nr. 15, 14. April 1983, ISSN 0028-4793, S. 857–861, doi:10.1056/NEJM198304143081501, PMID 6132336 (englisch, nejm.org).
  4. ↑ a b Stefan Kölker, Angeles Garcia Cazorla, Vassili Valayannopoulos, Allan M. Lund, Alberto B. Burlina, Jolanta Sykut‐Cegielska, Frits A. Wijburg, Elisa Leão Teles, Jiri Zeman, Carlo Dionisi‐Vici, Ivo Barić, Daniela Karall, Persephone Augoustides‐Savvopoulou, Lise Aksglaede, Jean‐Baptiste Arnoux, Paula Avram, Matthias R. Baumgartner, Javier Blasco‐Alonso, Brigitte Chabrol, Anupam Chakrapani, Kimberly Chapman, Elisenda Cortès i Saladelafont, Maria L. Couce, Linda de Meirleir, Dries Dobbelaere, Veronika Dvorakova, Francesca Furlan, Florian Gleich, Wanda Gradowska, Stephanie Grünewald, Anil Jalan, Johannes Häberle, Gisela Haege, Robin Lachmann, Alexander Laemmle, Eveline Langereis, Pascale de Lonlay, Diego Martinelli, Shirou Matsumoto, Chris Mühlhausen, Hélène Ogier de Baulny, Carlos Ortez, Luis Peña‐Quintana, Danijela Petković Ramadža, Esmeralda Rodrigues, Sabine Scholl‐Bürgi, Etienne Sokal, Christian Staufner, Marshall L. Summar, Nicholas Thompson, Roshni Vara, Inmaculada Vives Pinera, John H. Walter, Monique Williams, Peter Burgard: The phenotypic spectrum of organic acidurias and urea cycle disorders. Part 1: the initial presentation. In: Journal of Inherited Metabolic Disease. Band 38, Nr. 6, November 2015, ISSN 0141-8955, S. 1041–1057, doi:10.1007/s10545-015-9839-3, PMID 25875215 (wiley.com).
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