Hennekam-Syndrom

Krankheit
Klassifikation nach ICD-10
Q87.8 Sonstige näher bezeichnete angeborene Fehlbildungssyndrome, anderenorts nicht klassifiziert
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Das Hennekam-Syndrom (abgekürzt HS) ist eine sehr seltene angeborene Erkrankung mit den Hauptmerkmalen Lymphödeme, Lymphangiektasie im Darm, geistige Behinderung variabler Ausprägung und Gesichtsauffälligkeiten.[1]

Synonyme sind: HENNEKAM LYMPHANGIECTASIA-LYMPHEDEMA SYNDROME 1; HKLLS1; LYMPHATIC DYSPLASIA, GENERALIZED

Die Bezeichnung bezieht sich auf den Erstautor der Erstbeschreibung aus dem Jahre 1989 durch R. C. M. Hennekam und Mitarbeiter.[2]

VerbreitungBearbeiten

Die Häufigkeit wird mit unter 1 zu 1.000.000 angegeben, bislang wurde über etwa 50 Patienten berichtet. Die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv.[1]

Ursache und EinteilungBearbeiten

Vermutlich liegt eine abnorme Entwicklung der Lymphgefäße vor.

Je nach dem zugrunde liegenden Gendefekt werden drei Formen unterschieden:

  • I: Mutationen im CCBE1-Gen an der Location 18q21.32[3]
  • II: Mutationen im FAT4-Gen an der Location 4q28.1[4]
  • III: Mutationen des ADAMTS3-Gens an der Location 4q13.3[5]

Für HS Typ I und III sind die molekularen Ursachen des Lymphödems relativ gut erforscht. Im Typ I funktioniert das CCBE1-Protein aufgrund des Gendefekts nicht hinreichend. Dieses Protein fungiert als Helferprotein bei der Aktivierung des Wachstumsfaktors VEGF-C, der für die Entwicklung und den Erhalt des Lymphgefäßsystems notwendig ist[6]. Im Typ III ist das den Wachstumsfaktor VEGF-C aktivierende Enzym ADAMTS3 vom Gendefekt betroffen[7]. Welche molekulare Funktion FAT4 hat, ist unbekannt.

Klinische ErscheinungenBearbeiten

Klinische Kriterien sind:[1]

DiagnoseBearbeiten

Die Diagnose ergibt sich aus der Klinik.

Bei Laboruntersuchungen können Hypogammaglobulinämie, Hypoalbuminämie, Lymphopenie und eine vermehrte Ausscheidung von Alpha-1-Antitrypsin auf Beteiligung des Darmes hinweisen.[1]

DifferentialdiagnoseBearbeiten

Differentialdiagnostisch sind das Cholestase-Lymphödem-Syndrom und das Noonan-Syndrom abzugrenzen.

TherapieBearbeiten

Zur Behandlung bei intestinaler Beteiligung steht die parenterale Ernährung zur Verfügung. Das Lymphödem kann Operationen notwendig machen.[1] Abgesehen von symptomatischen Behandlung (u. a. Lymphmassage, Kompressionsstrümpfe) gibt es für Lymphödeme noch keine ursächlichen Behandlungsmöglichkeiten. Zur Zeit wird nur ein Arzneimittel gegen Lymphödeme klinisch getestet (Lymfactin)[8]. Diese Studien haben allerdings nicht erbliche Lymphödeme als Zielgruppe, sondern erworbene Lymphödeme, die als Nebenwirkung von Brustkrebsoperationen auftreten. Die klinischen Studien zur Wirksamkeit der Wirkstoffe Ubenimex/Ketoprofen wurden eingestellt, da die Resultate enttäuschend waren[9]. Lymphödem-Symptome bei vom HS Typ III betroffenen Kindern verschwinden größtenteils während fiebriger Erkrankungen (was der bisherigen Auffassung widerspricht, dass Lymphödem-Symptome sich mit erhöhter Temperatur verschlimmern), aber ob sich diese Beobachtung in ein Therapie-Konzept umsetzen lassen wird, ist unklar[7].

LiteraturBearbeiten

  • I. D. C. Van Balkom, M. Alders, J. Allanson, C. Bellini, U. Frank, G. De Jong, I. Kolbe, D. Lacombe, S. Rockson, P. Rowe, F. Wijburg, R. C. M. Hennekam: Lymphedema–lymphangiectasia–mental retardation (Hennekam) syndrome: A review. In: American Journal of Medical Genetics. Bd. 112, Nr. 4, 2002, S. 412–421, doi:10.1002/ajmg.10707, PMID 12376947.
  • M. Heruth, P. Müller, L. Liebscher, G. Kurze, T. Richter: Exsudative Enteropathie bei angeborenem Lymphangiektasie-Lymphödem-Syndrom. In: Klinische Pädiatrie. Bd. 218, Nr. 1, 2006 Jan–Feb, S. 27–30, doi:10.1055/s-2004-832486, PMID 16432772.
  • P. Frosk, B. Chodirker, L. Simard, W. El-Matary, A. Hanlon-Dearman, J. Schwartzentruber, J. Majewski,., C. Rockman-Green: A novel CCBE1 mutation leading to a mild form of hennekam syndrome: case report and review of the literature. In: BMC Medical Genetics. Bd. 16, 2015, S. 28, doi:10.1186/s12881-015-0175-0, PMID 25925991.

EinzelnachweiseBearbeiten

  1. a b c d e Hennekam-Syndrom. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten).
  2. R. C. Hennekam, R. A. Geerdink, B. C. Hamel, F. A. Hennekam, P. Kraus, J. A. Rammeloo, A. A. Tillemans: Autosomal recessive intestinal lymphangiectasia and lymphedema, with facial anomalies and mental retardation. In: American journal of medical genetics. Bd. 34, Nr. 4, Dezember 1989, S. 593–600, doi:10.1002/ajmg.1320340429, PMID 2624276.
  3. Hennekam lymphangiectasia-lymphedema syndrome 1. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
  4. Hennekam lymphangiectasia-lymphedema syndrome 2. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
  5. Hennekam lymphangiectasia-lymphedema syndrome 3. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
  6. M. Jeltsch, S. K. Jha, D. Tvorogov, A. Anisimov, V.-M. Leppänen, T. Holopainen, R. Kivelä, S. Ortega, T. Kärpanen, K. Alitalo: CCBE1 Enhances Lymphangiogenesis via A Disintegrin and Metalloprotease With Thrombospondin Motifs-3–Mediated Vascular Endothelial Growth Factor-C Activation. In: Circulation. Bd. 129, Nr. 19, Mai 2014, S. 1962–1971, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.002779, PMID 24552833.
  7. a b P. Brouillard, L. Dupont, R. Helaers, R. Coulie, G. E. Tiller, J. Peeden, A. Colige, M. Vikkula: Loss of ADAMTS3 activity causes Hennekam lymphangiectasia–lymphedema syndrome 3. In: Human Molecular Genetics. Bd. 26, Nr. 21, November 2017, S. 4095–4104, doi:10.1093/hmg/ddx297, PMID 28985353.
  8. U. S. National Library of Medicine: Clinical Study With Lymfactin® in the Treatment of Patients With Secondary Lymphedema (AdeLE). Abgerufen am 3. April 2019.
  9. Eiger Biopharmaceuticals: Eiger BioPharmaceuticals Announces Phase 2 ULTRA Results of Ubenimex in Lower Leg Lymphedema: Study Did Not Meet Primary or Secondary Endpoint. Abgerufen am 3. April 2019.