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Die Grippeimpfung ist eine Schutzimpfung gegen Influenza („echte Grippe“). Infektionen mit dem Influenzavirus sind sehr häufig, so in England jährlich bei etwa 18 % der Bevölkerung.[1] Bereits mit sechs Jahren haben nahezu alle Kinder in den Niederlanden Infektionen mit mindestens einem der Virus-Subtypen durchgemacht.[2] Zwar erkrankt durchschnittlich nur etwa ein Drittel der Infizierten mit Fieber[3] und die meisten der Infizierten erholen sich innerhalb einer Woche ohne medizinische Maßnahme von den Symptomen.[4] Aber die große Häufigkeit der Infektionen führt doch zu einer bedeutsamen Zahl gefährlicher Komplikationen insbesondere bei Älteren und Vorerkrankten und zu einer weltweiten Belastung (engl.: global burden) der Gesundheitssysteme und Wirtschaft.[5] Die Weltgesundheitsorganisation empfiehlt Influenzaimpfungen daher Schwangeren, Kindern zwischen 6 Monaten und 5 Jahren, Personen über 65 Jahren, Personen mit chronischen Erkrankungen und Beschäftigten im Gesundheitswesen.[4] Die Impfung soll vor Beginn der Influenza-Saison erfolgen, also auf der Nordhalbkugel vorzugsweise in den Monaten Oktober und November. Die Wirksamkeit der Impfung mit den bisher zugelassenen Impfstoffen ist zwar nicht optimal,[6] denn sie liegt seit Jahrzehnten durchschnittlich deutlich unterhalb derjenigen von Impfstoffen gegen andere Erreger und schwankt von Saison zu Saison sehr stark.[7][8] Es gibt aber bisher keinen besseren medizinischen Schutz gegen Influenza. Die bisherigen Impfstoffe müssen jährlich neu an die gerade zirkulierenden Influenza-Viren angepasst werden. Der Impfstoff wird meist in einen Muskel gespritzt (Injektion). Für einige Personengruppen ist in einigen Staaten auch ein Impfstoff zugelassen, der in die Nase gesprüht wird. Es werden bisher trivalente oder quadrivalente Vakzine (Dreifach- oder Vierfach-Impfstoffe) verwendet, um Schutz vor den wichtigsten drei oder vier zirkulierenden Virenstämmen zu ermöglichen. Die Influenza-Impfung schützt nicht vor „grippalen Infekten“ (auch: „Erkältungen“ oder „Verkühlungen“), da sie von anderen Erregern hervorgerufen werden.

Inhaltsverzeichnis

ImpfindikationenBearbeiten

 
Influenzaimpfung beim US-amerikanischen Militär: Der Impfstoff wird in den Deltamuskel injiziert.

In DeutschlandBearbeiten

Die beim Robert-Koch-Institut angesiedelte Ständige Impfkommission (STIKO) empfiehlt die Impfung für[9][10][11]

  • alle Personen ab 60 Jahre (so genannte Standard-Indikation, kurz "S")

sowie unter bestimmten Bedingungen für weitere Personen (so genannte Indikations-Impfungen, kurz "I"):

  • alle Schwangeren ab dem 2. Trimenon, bei erhöhter gesund­heit­licher Gefährdung infolge eines Grund­leidens ab 1. Trimenon. Dadurch soll das Risiko der Geimpften, durch einen komplikationsreichen Verlauf einer Influenza die Schwangerschaft zu gefährden, sinken.
  • Personen mit erhöhter gesundheitlicher Gefährdung infolge eines Grundleidens (wie z. B. chronische Krankheiten der Atmungs­organe, Herz- oder Kreis­lauf­krank­heiten, Leber- oder Nierenkrankheiten, Diabetes oder andere Stoff­wechsel­krank­heiten, chronische neurologische Grundkrankheiten wie z. B. Multiple Sklerose mit durch Infektionen getriggerten Schüben, angeborene oder erworbene Immundefizienz oder HIV)
  • Bewohner von Alters- oder Pflegeheimen
  • Personen, die als mögliche Infektionsquelle im selben Haushalt lebende oder von ihnen betreute Risikopersonen gefährden können. Als Risikopersonen gelten hierbei Personengruppen mit Grundkrankheiten, bei denen es Hinweise auf eine deutlich reduzierter Wirksamkeit der Influenza-Impfung gibt, wie z. B. Personen mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz oder Personen mit angeborener oder erworbener Immundefizienz bzw. -suppression.
  • Personen mit erhöhter Gefährdung (z. B. medizinisches Personal) und
  • Personen in Einrichtungen mit umfangreichem Publikumsverkehr
  • Personen, die als mögliche Infektionsquelle für von ihnen betreute Risikopersonen fungieren können.
  • Personen mit direktem Kontakt zu Geflügel und Wildvögeln (die Impfung schützt zwar nicht vor der Vogelgrippe, aber es werden damit problematische Doppelinfektionen vermieden)

sowie als so genannte Reise-Indikation (kurz "R") für

  • Reisende, die weder der Standard- noch der Indikations-Gruppe angehören, nach Risikoabwägung entsprechend Exposition und Impfstoffverfügbarkeit.

In diesen Gruppen sollte die Durchimpfungsrate auf über 70 % gesteigert werden. Tatsächlich ließen sich in der Saison 2016/17 nur knapp 35 % der Personen ab 60 Jahre impfen. In den Saisons 2008/09 und 2009/10 war in Deutschland noch knapp die Hälfte aller Menschen dieser Alters­gruppe gegen Influenza geimpft. Danach gingen die Zahlen zurück. Seit der Saison 2012/13 scheinen die Impf­quoten auf einem Niveau zu stagnieren – bei gut einem Drittel aller Menschen über 60.[12]
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) als höchstes Gremium der gemeinsamen Selbstverwaltung im Gesundheitswesen Deutschlands beschließt die Übernahme der Kosten für die Grippeimpfung für alle gesetzlich Versicherten, für die sie durch die STIKO empfohlen ist, als jährliche Impfung im Herbst mit einem Impfstoff mit aktueller, von der WHO empfohlener Antigenkombination. Für privat Krankenversicherte gelten ähnliche Regelungen.

In ÖsterreichBearbeiten

Die Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit (AGES) überwacht die Influenzasituation in Österreich über ein Influenza-Surveillance-System. Dieses erfasst Daten aus einem klinischen und einem virologischen Sentinelsurveillance-System sowie aus Meldungen von Influenzavirusnachweisen von fünf virologischen Laboratorien. Das Bundesministerium für Arbeit, Soziales, Gesundheit und Konsumentenschutz veröffentlicht die Stellungnahmen des Nationalen Impfgremiums auch bezüglich Influenza.[13] Für die Saison 2018/2019 wird die Influenzaimpfung gemäß „Impfplan Österreich 2019“[14] empfohlen

  • „grundsätzlich“ für alle Personen ab dem vollendeten 6. Lebensmonat

„besonders dringlich“ für

  • Personen mit erhöhter Gefährdung infolge einer chronischen Erkrankung (chronische Lungen-, Herz-, Kreislauferkrankungen außer Hypertonie), Erkrankungen der Nieren, neurologische Erkrankungen, Stoffwechselkrankheiten (einschließlich Diabetes mellitus) und bei Immundefekten
  • hospitalisierte Personen mit erhöhter Gefährdung für Influenza-Komplikationen
  • Kinder/Jugendliche ab dem 7. Lebensmonat bis zu 18 Jahren unter Langzeit-Aspirin-Therapie (zur Verhütung eines Reye-Syndroms im Rahmen einer fieberhaften Influenza; es ist zu beachten, dass unter dieser Therapie eine Lebendimpfung altersunabhängig kontraindiziert ist)
  • stark übergewichtige Personen (Body-Mass-Index (BMI) ≥ 40)
  • Personen mit HIV-Infektion oder anderen immunsuppressiven Erkrankungen oder Therapien
  • Bei schwerer T-Zell- oder B-Zell-Suppression durch Immunsuppressiva/Biologika (z. B. Antikörper gegen CD20-positive B-Zellen): Impfung ein Monat vor Therapiebeginn
  • Schwangere und Frauen, die während der Influenzasaison schwanger werden wollen
  • Personen im Umfeld von Neugeborenen
  • Personen ab dem vollendeten 50. Lebensjahr
  • Betreuungspersonen (z. B. in Spitälern, Altersheimen und im Haushalt) und Haushaltskontakte der zuvor genannten Risikogruppen
  • Personen aus Gesundheitsberufen
  • Personen mit häufigem Publikumskontakt
  • alle Reisenden: Impfung spätestens ca. 2 Wochen vor Reiseantritt für Schutz während der Reise (z. B. am Flughafen, im Flugzeug) und am Reiseziel

In der SchweizBearbeiten

Im Jahr 2014 legte das Bundesamt für Gesundheit (BAG) des Eidgenössischen Departement des Innern (EDI) nach Analyse bisheriger Schwächen der Influenza-Prävention das Projekt „Nationale Strategie zur Grippeprävention“ (GRIPS) auf.[15] Das Ziel ist, die Anzahl der durch die saisonale Grippe bedingten schweren Erkrankungen insbesondere bei Personen mit erhöhtem Komplikationsrisiko zu senken.

Außerdem gibt das Bundesamt für Gesundheit beraten durch die Eidgenössische Kommission für Impffragen (EKIF)[16] im Rahmen seiner Richtlinien und Empfehlungen den jeweiligen „Schweizerischen Impfplan“ heraus. Darin heißt es (Stand 2019) zur Influenzaimpfung lediglich:[17] „Die Grippeimpfung wird allen Personen ab 65 Jahren empfohlen“.

Deutlich weiter gefasst sind die Empfehlungen desselben Amts an anderer Stelle:[18] Dort wird die Grippeimpfung empfohlen für „Personen mit erhöhtem Komplikationsrisiko“:

  • Menschen ab 65
  • schwangere Frauen
  • frühgeborene Kinder bis zwei Jahre
  • Personen mit chronischen Erkrankungen

Außerdem gilt die Impfempfehlung für

  • alle, die in regelmässigem, nahem Kontakt zu vorgenannten Personen stehen, u. a. nahe Angehörige, Säuglingsbetreuende und Gesundheitsfachpersonen

Das BAG räumt ein, dass die Grippeimpfung nicht in jedem Fall schützt: „Bei gesunden jüngeren Erwachsenen senkt sie das Erkrankungsrisiko um 70‒90 %, bei Seniorinnen und Senioren um 30‒50 %“. Aber es ergänzt, nach der Impfung seien die Symptome „oft abgeschwächt“ und „schwere Komplikationen seltener“.

Des Weiteren hält beispielsweise „InfoVac“, eine nicht-amtliche Plattform für Impffragen, Informationen und Empfehlungen auch zur Influenza bereit. Demnach wird die Influenzaimpfung „für alle“ empfohlen und für „Personen mit einem erhöhten Komplikationsrisiko“, eine Gruppe, die hier aber weiter gefasst wird als etwa seitens des Bundesamts für Gesundheit.[19]

StillendeBearbeiten

Frauen, die stillen und gegen Influenza geimpft werden, geben über die Muttermilch Antikörper gegen Influenza an das Kind weiter. Dadurch wird bei den Kindern, die zur Impfung selbst noch zu jung sind, ein gewisser Schutz gegen Influenza bewirkt.[20]

Gesunde Säuglinge und KleinkinderBearbeiten

Das Risiko für gesunde Säuglinge und Kleinkinder, während der Grippesaison aufgrund von Erkrankungen des Atemtrakts in ein Krankenhaus aufgenommen werden zu müssen, ist ähnlich hoch wie bei erwachsenen Hochrisikopatienten oder bei Älteren,[21] was nach Ansicht vieler Ärzte eine routinemäßige Impfung rechtfertigt.

Gesunde ErwachseneBearbeiten

Für gesunde Erwachsene unter 60 Jahren ist die Wahrscheinlichkeit, nach Infektion mit dem Influenzavirus bedeutsame Krankheitszeichen zu entwickeln, gering. Dennoch ist es medizinisch in der Regel wegen der guten Verträglichkeit des Impfstoffs vertretbar, solche Menschen gegen Influenza zu impfen. In der Hoffnung, den Krankenstand während einer Grippesaison zu reduzieren, bieten viele Firmen ihren Beschäftigten während der Arbeitszeit kostenlos eine Grippeimpfung an.

Intensive Epidemie und PandemieBearbeiten

Bei einer drohenden „intensiven Epidemie“ und Pandemie empfehlen die WHO und die Gesundheitsbehörden Impfungen gegen Influenza in erweitertem Umfang und mit möglicherweise angepasstem Impfstoff.[11] Mit Blick auf die Zukunft hat die WHO nach der Pandemie H1N1 2009/10 („Schweinegrippe“) festgestellt, dass die derzeitigen Impfungen, Behandlungsverfahren und Kontrollen nur „begrenzt“ geeignet sind und mit dem Ziel einer Verbesserung das Projekt „Global influenza strategy 2019-2030“ gestartet.[22]

KontraindikationenBearbeiten

Der Grippeimpfstoff wird bisher meist unter Einsatz von bebrüteten Hühnereiern produziert und enthält daher Spuren von Hühnereiweiß. Aber bei immerhin etwa 1,3 % aller Kinder und 0,2 % aller Erwachsener besteht eine Allergie gegen Hühnereiweiß. So kommt es nach etwa 1 von 1,3 Millionen Impfungen mit den bisher führenden Influenzaimpfstoffen zu schweren allergischen Reaktionen wie einer Anaphylaxie.[23] Personen, die bekanntermaßen nur mit leichten Symptomen auf den Konsum von Hühner­ei­weiß reagieren, können ohne besondere Vorsichtsmaßnahmen mit allen zu­ge­lassenen Influenza-Impf­stoffen geimpft werden. Personen mit bekannter schwerer Allergie gegen Hühner­ei­weiß sollten nur dann mit Hühner­ei-basier­ten Influenza­impf­stoffen geimpft werden, wenn eine klinische Über­wachung nach der Impfung und die Be­hand­lung einer ggf. auftretenden ana­phy­lak­tischen Reaktion gesichert sind.[9] Eine Alternative ist Influenza-Impfstoff, der auf Zellkulturen hergestellt und somit frei von Hühnereiweiß ist. Er wird zwar beispielsweise in Deutschland (Stand 2019) nicht angeboten, darf aber in begründeten Einzelfällen importiert werden.[9]

Kontraindiziert ist die Impfung ebenso bei bekannten schweren Überempfindlichkeitsreaktionen gegen andere Impfstoffbestandteile, wie Konservierungsstoffe und Adjuvanzien. Für diese Patienten oder immunosupprimierte Patienten, bei denen keine ausreichende Antikörperantwort zu erwarten ist, steht während Epidemiezeiten Oseltamivir oder Zanamivir zur Verfügung, wodurch die Infektionshäufigkeit etwas verringert wird.

WirksamkeitBearbeiten

Die Zahl der Veröffentlichungen zur Wirksamkeit der Influenza-Impfung ist groß. Bei den meisten Studien handelt es sich allerdings lediglich um retrospektive Beobachtungsstudien vor allem in Form von „Test-negativen Fall-Kontroll-Studien“ (test-negative case-control studies, kurz "test negative design"). Dabei werden Daten von Patienten ausgewertet, die in einem bestimmten Zeitraum ärztliche Behandlung wegen „Grippesymptomen“ aufgesucht haben. Es wird festgestellt, ob sich bei ihnen Influenzaviren nachweisen lassen oder nicht. Aus der Anzahl von Geimpften mit Influenzaviren („Fälle“, engl.: cases) und von Geimpften ohne Influenzaviren („Kontrollen“, engl.: control) lässt sich ableiten, wie wirksam die Impfung ist, wenn auch nur grob.[24][25][26]
Die überwältigende Mehrheit der Studien zur Wirksamkeit der Influenzaimpfung erfüllt daher anerkannte Ansprüche an Wissenschaftlichkeit nicht. So fanden die Autoren einer 2012 an der Universität von Minnesota durchgeführten Metaanalyse zwar nahezu tausend Veröffentlichungen zur Auswirkung der Infektion und der Impfung. Aber nur 31 davon waren wegen ihrer Qualität wirklich auswertbar („eligible“). Vor allem Veröffentlichungen zur Frage, inwieweit die Influenza-Impfung die Sterblichkeit von mindestens 65 Jährigen verringert, führten aufgrund der Anlage der Studie zu falschen Annahmen („mired“). So wurde in vielen dieser Studien die geltend gemachte Verringerung der Sterblichkeit vorgetäuscht durch Verzerrungen bei der Auswahl der Probanden im Sinne eines „healthy vaccine recipient effect“ (auch: "„healthy vaccinee effect“, analog zum Healthy worker effect). Die Autoren machen darauf aufmerksam, dass die Überschätzung der Impf-Wirkung einerseits das Vertrauen der Öffentlichkeit in Impfungen allgemein beschädigt, und anderseits die Entwicklung tatsächlich besser wirksamer Impfstoffe, die dringend („urgent“) sei, behindert.[27][28]
2006 untersuchte eine Metaanalyse der Cochrane Collaboration den Nutzen von Impfungen für Pflegekräfte von älteren Patienten. Kritisiert wurde die schlechte Qualität des Studiendesigns vieler Untersuchungen. Als wesentliche Aussage wurde zusammengefasst, dass es durch die Impfungen zu keiner Reduktion von Influenza und Infekten des unteren Atemtrakts kam. Dagegen war unter den Geimpften im Vergleich zu den Ungeimpften die Sterblichkeit geringer sowohl insgesamt als auch durch sonstige Lungenentzündungen (influenza‐like‐illness).[29][30]

In der vorgenannten Metaanalyse von 31 Studien zeigte sich: Die trivalenten Influenza-Impfstoffe (TIV) boten durchschnittlich nur einen mäßigen ("moderate") Schutz, der in manchen Saisons noch weiter verringert wird oder ganz fehlt ("absent"). Die Wirksamkeit sowohl bei der besonders schutzbedürftigen Altersgruppe von mindestens 65 Jahren als auch bei Kindern zwischen 2 und 17 Jahren ist unzureichend belegt.[27][28]

Eine Metaanalyse der Cochrane Collaboration ebenfalls von 2012 bestätigte, dass es für Kinder unter 2 Jahren keine ausreichend aussagekräftigen Studien zur Wirksamkeit der Influenza-Impfung gibt.[31]

Zwar zeigte eine Metaanalyse 2014, dass es bei über 60-Jährigen nach Impfungen gegen saisonale Influenza weniger Atemwegserkrankungen, Lungenentzündungen, Krankenhausaufnahmen und Todesfällen gab. Aber diese günstigen Verläufe erfolgten unabhängig davon, ob der Influenza-Impfstoff wirksam gegen den Erreger war. Sie waren also nicht auf die Impfung selbst zurückzuführen.[32]

Eine Cochrane-Metaanalyse ebenfalls von 2014 untersuchte den Vorteil einer Grippeimpfung für Erwachsene einschließlich schwangerer Frauen und fand einen nur sehr geringen Effekt auf Influenzasymptome und Zahl der Krankheitstage.[33]

Die US-amerikanische Behörde Centers for Disease Control and Prevention (CDC) veröffentlichen seit 2005 jedes Jahr auf der Grundlage von Test-negativen Fall-Kontroll-Studien Daten zur Wirksamkeit dortiger Influenza-Impfungen. Die Wirksamkeit lag zwischen 2004/2005 und 2017/2018 durchschnittlich unterhalb von 41 %.[34]

Eine Cochrane-Metaanalyse aus dem Jahr 2018 mit Daten aus Europa und USA zwischen 1965 und 2000 ergab: In der durch eine Influenza-Infektion besonders gefährdeten Altersgruppe der mindestens 65-Jährigen senkt die Impfung die Häufigkeit einer Infektion in einer Saison lediglich von etwa 6 % auf 2,4 %.[35]

Für Deutschland veröffentlicht die Arbeitsgemeinschaft Influenza (AGI), ein Netzwerk aus mehreren hundert ärztlichen Praxen, Impfstoff-Anbietern und dem federführenden Robert-Koch-Institut, [36] seit Jahren einen „Bericht zur Epidemiologie der Influenza in Deutschland“. Laut jüngsten Bericht (für Saison 2017/18) betrug die Wirksamkeit der saisonalen Influenzaimpfung gegen eine laborbestätigte Influenzaerkrankung nur 15 %. In den Saisons 2012/13 bis 2017/18 lag die Wirksamkeit durchschnittlich unterhalb von 50 %, dies auch deswegen, weil es immer wieder Zeiträume gab, in denen Geimpfte nicht wie gewünscht seltener, sondern häufiger an Influenza erkrankten als Ungeimpfte.[37] Die AGI empfiehlt daher, während saisonaler Grippewellen bei Symptomen einer akuten Atemwegserkrankung auch bei geimpften Personen an Influenza zu denken.[38]

2019 veröffentlichte das European Centre for Disease Prevention and Control, eine Behörde der EU, eine Metaanalyse und kam zu einem ähnlichen Ergebnis wie die US-amerikanische CDC: Die Wirksamkeit der in den Saisons 2008/2009 bis 2016/2017 eingesetzten Impfstoffe gegen die jeweils zirkulierenden Viren lag nur zwischen etwa 30 und 60 %. In der Saison 2018/2019 lag der Schutz gegen den am häufigsten nachgewiesenen Sub-Typ A/H1N1pdm09 gerade bei Geimpften über 64 Jahre, die durch Influenza besonders gefährdet sind, je nach Staat lediglich zwischen 0% to 37%. Gegenüber dem seltener nachgewiesenen Sub-Typ A(H3N2) bot der Impfstoff sogar in allen Altersgruppen keinen Schutz.[7]

Das Deutsche Netzwerk Evidenz-basierte Medizin wies 2019 darauf hin, dass das Patientenrechtegesetz den Bürgern das Recht auf Aufklärung und informiertes Entscheiden zusichert. Um eine informierte Entscheidung treffen zu können, müssen die möglichen Vor- und Nachteile sowie die Unsicherheiten einer medizinischen Maßnahme umfassend und in verständlicher Form präsentiert werden. Aus der aktuellen Datenlage folgert das Netzwerk Evidenz-basierte Medizin, es gebe Impfungen, deren Nutzen unbestritten ist, so die gegen Kinderlähmung und Pocken. Daneben gebe es aber Impfungen mit bisher unklarem Nutzen, darunter die gegen Influenza. Es dürfe im ärztlichen Aufklärungsgespräch nicht behauptet werden, „dass die Impfung die Erkrankung sehr effektiv und sehr sicher verhindert.“ Bezogen auf die Grippeimpfung wäre eine solche Aussage falsch.[39]

Folge wiederholter ImpfungBearbeiten

Der Impfstoff muss in jährlich neuer Zusammensetzung verabreicht werden. Allerdings ist aus Untersuchungen an Beschäftigten im Gesundheitswesen bekannt, dass wiederholte Impfungen zu einem Nachlassen der Impfwirkung führen können.[40] Eine Metaanalyse weiterer Studien bestätigte, dass durch Impfungen in jährlicher Wiederholung vor allem der Schutz vor Infektionen mit dem für Ältere besonders gefährlichen Virus-Subtyp H3N2 beeinträchtigt wird. Die Ursache sind vermutlich Antikörper gegen den Impfstoff.[41] Durch mehrfache Impfungen kann außerdem eine Hühnereiweißallergie hervorgerufen werden.[42]

Unerwünschte WirkungenBearbeiten

Nebenwirkungen treten bei etwa 13 % der Geimpften auf. Diese beschränken sich allerdings, wie in randomisierten, kontrollierten und doppelblinden Studien festgestellt wurde, auf leichte Allgemeinbeschwerden wie Fieber, Gliederschmerzen und Mattigkeit sowie auf lokale Beschwerden wie Rötung, Schwellung oder Schmerzen an der Einstichstelle, die etwa 1 bis 3 Tage anhalten. Eine Neigung zu allergischen Reaktionen gegen Bestandteile des Impfstoffs kann zu Reaktionen führen - s. Kontra-Indikationen.
Die meisten bisher zugelassenen Impfstoffe bestehen aus nicht vermehrungsfähigen Virus-Anteilen und können daher eine Influenza nicht auslösen. Der Impfstoff zum Einsprühen in die Nase dagegen besteht aus abgeschwächten Influenzaviren (LAIV). Hier besteht in einem Zeitraum von ein bis zwei Wochen nach Impfung die Gefahr der Virus-Übertragung auf stark immun­geschwächte Personen. Deshalb sollte die geimpfte Person engen Kontakt zu Personen meiden, die sich z.B. nach einer Knochenmark­transplantation noch in Isolation befinden.[9]
Im Zusammenhang mit Impfungen, so auch der Grippeimpfung, wird manchmal auf das Guillain-Barré-Syndrom (GBS), eine Erkrankung des Nervensystems mit Lähmungserscheinungen, hingewiesen.[43] Einige Studien lassen vermuten, dass pro Jahr ein bis zwei Fälle pro einer Million Influenzaimpfungen auftreten. Das GBS tritt allerdings auch ohne Influenzaimpfung in ähnlicher Häufigkeit auf.[44]

ImpfstoffeBearbeiten

Weitere Details siehe Influenzaimpfstoff

Saisonale Zusammensetzung der Impfstoffe in jüngerer ZeitBearbeiten

Anders als der erhoffte Universalimpfstoff müssen die bisher verfügbaren Impfstoffe für jede Saison neu angepasst werden. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfiehlt üblicherweise für die Nordhalbkugel jeweils im Februar/März, für die Südhalbkugel jeweils im September eines Jahres auf Grund der bisher hauptsächlich zirkulierenden Virus-Subtypen bestimmte Antigen-Kombinationen.[45]


WHO-Empfehlungen für die Zusammensetzung der Influenzaimpfstoffe
Nordhalbkugel der Erde Südhalbkugel der Erde
Saison Zusammensetzung Saison Zusammensetzung
2018/2019 A/Michigan/45/2015 (H1N1)pdm09-like
A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2)-like
B/Colorado/06/2017-like (B/Victoria/2/87-Linie)

im Vierfachimpfstoff außerdem B/Phuket/3073/2013-like (B/Yamagata/16/88-Linie)[46]

2018 A/Michigan/45/2015 (H1N1)pdm09
A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2)
B/Phuket/3073/2013

im Vierfachimpfstoff außerdem B/Brisbane/60/2008[47]

2017/2018 A/Michigan/45/2015 (H1N1)pdm09
A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2)
B/Brisbane/60/2008

im Vierfachimpfstoff außerdem B/Phuket/3073/2013[48]

2017 A/Michigan/45/2015 (H1N1)pdm09
A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2)
B/Brisbane/60/2008

im Vierfachimpfstoff außerdem B/Phuket/3073/2013[49]

[50]

Entsprechend dieser Empfehlung entwickelt die Industrie Influenzaimpfstoffe, die zunächst durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) wissenschaftlich bewertet werden. Die Europäische Kommission entscheidet anschließend über die Zulassung für den Bereich der Europäischen Union. Schließlich geben die nationalen Behörden davon für den heimischen Markt bestimmte Impfstoffe frei, beispielsweise in Deutschland das Paul-Ehrlich-Institut.[51] Über Jahre hinweg waren es meistens Kombinationen der drei Subtypen A/H1N1, A/H3N2 und B (trivalenter Influenzaimpfstoff, engl.: TIV). Das US-amerikanische CDC erklärte zu Beginn der Saison 2018/2019 der nördlichen Hemisphere mit Bezug auf das Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), keiner der verschiedenen Arten von Influenzaimpfstoff sei einem anderen vorzuziehen.[52] Als sich allerdings die sehr geringe Wirksamkeit des für die Saison 2017/2018 hergestellten Impfstoffs herausstellte, empfahl im Januar 2018 für Deutschland die STIKO, zum quadrivalenten Impfstoff (engl.: QIV) aus zwei A- und zwei B-Stämmen überzugehen.[53] Quadrivalente Influenzaimpfstoffe sind seitdem bis auf weiteres für Versicherte der gesetzlichen Krankenversicherung Deutschlands Standard.[54] Die WHO dagegen blieb im Februar 2018 bei der Einschätzung der CDC, für die nördliche Hemisphäre sei TIV in gleicher Weise wie QIV geeignet.[55]

Auch falls der erwartete Subtyp einer Saison (beispielsweise A/California/7/2009 des Typs H1N1) derselbe ist wie der im Vorjahr, hat der für diese Saison angebotene Impfstoff meist eine etwas andere Antigen-Zusammensetzung, da sich die Viren in der Regel inzwischen durch Antigendrift verändert haben. Gelegentlich entsteht außerdem durch Antigenshift ein neuer Subtyp, der den bisherigen Subtyp ersetzen oder ergänzen kann.

In Deutschland zugelassene ImpfstoffeBearbeiten

Stand 2017

Impfstoff Bemerkung Stoffgruppe Virulenz Mindest-
alter der Impflinge
Höchst-
alter der Impflinge
Verabreichung
Afluria 2017/2018 Spalt-Vakzin inaktiviert 5 intramuskulär
Begripal 2017/2018 Untereinheiten-Vakzin aus Oberflächenantigen inaktiviert 0,5 intramuskulär
Fluad 2017/2018 Untereinheiten-Vakzin aus Oberflächenantigen inaktiviert 65 intramuskulär
Fluarix Spalt-Vakzin inaktiviert 0,5 intramuskulär
Fluenz Tetra 2017/2018 Influenza Virus Typen A, H1N1 / A, H3N2 / B (Victoria lineage) / B (Yamagata lineage) ganz lebend-attenuiert 2 17 nasal
Grippe-Impfstoff CSL Spalt-Vakzin inaktiviert 5 intramuskulär
Grippe-Impfstoff STADA N 2017/2018 Untereinheiten-Vakzin aus Oberflächenantigen inaktiviert 0,5 intramuskulär
IDflu Stärke: 15 µg Spalt-Vakzin inaktiviert 60 intradermal
Influsplit SSW Spalt-Vakzin inaktiviert 0,5 intramuskulär
Influsplit Tetra 2017/2018 Spalt-Vakzin inaktiviert 3 intramuskulär
Influvac 2017/2018 Untereinheiten-Vakzin aus Oberflächenantigen inaktiviert 0,5 intramuskulär
Influvac Tetra Untereinheiten-Vakzin aus Oberflächenantigen inaktiviert 18 intramuskulär oder tief subkutan
INTANZA Stärke: 15 µg Spalt-Vakzin inaktiviert 60 intradermal
Optaflu in Zellkultur hergestellt Untereinheiten-Vakzin aus Oberflächenantigen inaktiviert 18 intramuskulär
Vaxigrip 2017/2018 Spalt-Vakzin inaktiviert 0,5 intramuskulär, ggf. tief subkutan
Vaxigrip Tetra 2017/2018 Spalt-Vakzin inaktiviert 3 intramuskulär, ggf. tief subkutan
Xanaflu 2017/2018 Untereinheiten-Vakzin aus Oberflächenantigen inaktiviert 0,5 intramuskulär
Xanaflu Tetra Untereinheiten-Vakzin aus Oberflächenantigen inaktiviert 18 intramuskulär oder tief subkutan

Bei den 10 Impfstoffen mit der Angabe 2017/2018 waren die Änderungen für die Saison 2017/2018 am 24. August 2017 bereits genehmigt.[56]

UniversalimpfstoffBearbeiten

Die bisher zugelassenen Impfstoffe setzen an den Ausbuchtungen („Köpfen“, engl. heads) der Hämagglutinin-Moleküle auf der Oberfläche der Viren an. Diese Molekül-Region ändert sich aber durch Antgen-Shift und Antigen-Drift in weniger als einer Influenza-Saison. Das führt zu schwankender und durchschnittlich nur geringer Wirksamkeit der Impfstoffe und der Notwendigkeit, diese jedes Jahr neu zu testen, in Massen zu produzieren und an alle Ziel-Personen zu verimpfen.
Die Gesundheitsbehörden der USA und der Europäischen Union unterstützen daher die Entwicklung eines „Universal-Impfstoffs“ gegen Influenza, der ähnlich wie die Impfstoffe gegen nahezu alle anderen Erreger nur noch selten angepasst und nachgeimpft werden müsste, sondern über mehrere Saisons hinweg ausreichend wirksam wäre. Einer der Ansatzpunkte hierfür sind Eigenarten der Viren, die sich weniger schnell ändern. Dazu zählen die „Stiele“ (engl. stalks) der Hämagglutinin-Moleküle. Hier ansetzende Impfstoffe werden seit 2018 an Versuchspersonenen in Phase III untersucht. Außerdem gibt es Hinweise, dass neuartige Adjuvanzien die Produktion nicht nur von Antikörpern, sondern auch von Immunzellen gegen Influenzaviren erhöhen.[57][58] Ein weiterer Ansatz sind Influenzaimpfstoffe aus Boten-RNA, in der Europäischen Union beispielsweise unterstützt durch CORDIS[59] und das UniVax-Projekt von Einrichtungen aus sieben EU-Staaten.[60] Über RNA-Impfstoffe soll einerseits bewirkt werden, dass das Influenzavirus im Körper der geimpften Personen keine vermehrungsfähigen Abkömmling mehr produziert. Zum andern soll das Immunsystem auf zukünftige Varianten des Influenzavirus besser vorbereitet werden.[61]

Herstellung des ImpfstoffsBearbeiten

 
Diagramm einer genetischen Virusvermischung (reassortment) zur Vorbereitung einer Impfstoffherstellung

Die Vermehrung des Virus für die gegenwärtig in Deutschland zugelassenen Impfstoffe erfolgt in speziellen bebrüteten Hühnereiern, den „specific pathogen free eggs“, deren Alter 10–11 Tage beträgt. Im Februar des jeweiligen Jahres entscheidet die WHO über die Zusammensetzung des saisonalen Winter-Impfstoffes. Das sogenannte „Saatvirus“ der ausgewählten Virusstämme wird an die Hersteller gesandt. Der Hersteller führt, um optimale Ausbeuten zu erhalten, eine HG(High-Growth)-Reassortierung durch. Diese dauert ungefähr sechs Wochen.

Das Influenzavirus vermehrt sich in der Chorio-Allantois-Membran. Die mit dem Influenzavirus beimpften (inokulierten) Eier werden drei Tage bei 32 °C bebrütet (inkubiert). In diesem Zeitraum vermehrt sich das Virus sehr stark. Die Eier werden geöffnet, und pro Ei werden 6–7 ml virushaltige Allantois-Flüssigkeit geerntet. Je nach Art der Impfstoffzubereitung gibt es Unterschiede im weiteren Prozessverlauf. Grundsätzlich unterscheidet man zwischen lebend-attenuierten und Tot-Impfstoffen. Tot-Impfstoffe werden eingeteilt in

  • Inaktivierte Ganzpartikelimpfstoffe (auch: Vollvirusimpfstoff): Inaktivierung (Abtötung) der Viren mittels chemischen Stoffen/Stoffkombinationen, z. B. Formaldehyd, beta-Propiolacton und Psoralen. Die Virushülle bleibt dabei erhalten.
  • (Inaktivierte) Teilpartikelimpfstoffe (auch: Spaltvirusimpfstoff): Zerstörung (Spaltung) der Virushülle mit Detergentien oder starken organischen Lösungsmitteln. Die Viren können auch zusätzlich mit chemischen Stoffen inaktiviert (abgetötet) werden.
  • Untereinheitimpfstoffe: die Oberfläche wird vollständig aufgelöst und spezifische Komponenten (Hämagglutinin- und Neuraminidase-Proteine) herausgereinigt. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Untereinheiten rekombinant herzustellen. Untereinheitimpfstoffe sind nur wenig immunogen, besitzen dafür aber geringe Nebenwirkungen.

Bei der Herstellung von Lebendimpfstoffen werden attenuierte Stämme verwendet, die jedoch vermehrungsfähig bleiben. Hier wird unterschieden in

  • kälte-adaptierte Stämme: diese Stämme sind nur bei Temperaturen um 25 °C zu Vermehrung fähig, was die Viren auf die oberen Atemwege beschränkt. Durch die fehlende Replikation in den unteren Atemwegen entwickeln sich nur milde Symptome, keine vollständige Influenza. Ein Beispiel ist der Stamm A/Leningrad/134/47/57 (H2N2)
  • temperatur-sensitive Stämme: die Replikation dieser Stämme ist auf einen Temperaturbereich von 38–39 °C limitiert, es kommt auch hier nicht zum Befall der unteren Atemwege.
 
genetische Techniken zur Erzeugung eines neuen Virussubtypen zur Vorbereitung einer Impfstoffherstellung

Lebendimpfstoffe wirken effizienter als Totimpfstoffe, da vitale Viren das Immunsystem länger und umfangreicher stimulieren, wodurch das adaptive Immunsystem nachhaltiger aktiviert wird.

Die Produktion des Influenza-Impfstoffes in Eiern ist arbeitsintensiv und zeitaufwendig. Die Herstellung des Impfstoffes dauert ca. 6 Monate, der fertige Impfstoff liegt im Juni/Juli vor und wird jährlichen klinischen Studien unterzogen. Im Fall einer Influenza-Pandemie ist die großtechnische Produktion in Eiern durch den Bedarf an Millionen von Eiern nicht zu realisieren, da die Planung der hierfür nötigen logistischen Kapazitäten etwa 2 Jahre im Voraus benötigt. Zudem erfordern Ei-Impfstoffe eine komplizierte Aufreinigung und verursachen Nebenwirkungen, bei denen Ei-Protein-Allergien ein besonderes Problem darstellen. Ein weiteres Manko ist die Anfälligkeit des Produktionsprozesses für Kontaminationen und der deshalb nötige Einsatz großer Mengen Antibiotika. Pandemische Influenza-Stämme sind zudem sehr aggressiv; insbesondere Stämme aviären Ursprungs lassen sich nicht auf Hühner-Embryonen vermehren.

Eine Alternative ist die Produktion des Impfstoffs in Vero-Zellen. Derartige Impfstoffe sind in verschiedenen Ländern zugelassen (z. B. NL, dort hergestellt durch Firma Baxter International). Die Vorteile dieser Technologie liegen in der Kürze des Produktionsprozesses (durch Wegfallen der HG-Reassortierung) und den großen Produktionskapazitäten. Hierdurch kann auf schnell ansteigenden Bedarf kurzfristig reagiert werden.

Die Kultivierung von Vero-Zellen erfolgt großtechnisch in Bioreaktoren mit einigen 1000 Litern Fassungsvermögen. Pandemische Stämme können mit hohen Ausbeuten vermehrt werden. Die Steriltechnik (Technik unter dem Gesichtspunkt der Sterilisierbarkeit und Reinigbarkeit der Anlagen, wie auch dem Rückhaltevermögen gegenüber Mikroorganismen oder biologisch aktiven Wirkstoffen) ermöglicht ein sicheres Design der Produktionsstätte. Das Hantieren mit pandemischen Influenzastämmen erfordert die Biologische Schutzstufe 3 (BSL-3; Bio safety level), welche für Ei-Facilities aufgrund des Prozessablaufes (schwierig zu automatisieren) nicht zu realisieren ist.

Der von der Industrie zur Verfügung gestellte Grippeimpfstoff deckt gerade den durchschnittlich zu erwartenden jährlichen Verbrauch ab, sodass die Weltgesundheitsorganisation am 19. August 2005 für den Fall einer neuerlichen Pandemie ernsthafte Bedenken bezüglich einer drohenden Unterversorgung zum Ausdruck brachte.[62]

Ein weiteres Verfahren ist die Herstellung des Grippeimpfstoffes mit Hilfe von Wimperntierchen. Die Methode soll schneller und risikoärmer sein als der bisherige Standard. Das Paul Ehrlich Institut begleitet derzeit die Entwicklung des Vakzins.[63][64]

ImpfmodusBearbeiten

Impfungen gegen Influenza müssen jedes Jahr neu erfolgen, denn gegen die unter dem Selektionsdruck der Herdenimmunität veränderten Viren (siehe genetische Drift) sind die Impfstoffe des Vorjahres meist kaum wirksam. Die große Veränderlichkeit des Grippevirus (v. a. seiner Oberflächenproteine – siehe bei Influenza im Abschnitt:Epidemien/Pandemien und bei Immunsystem) stellt an Entwicklung und Verteilung der Impfstoffe große Anforderungen.

LiteraturBearbeiten

WeblinksBearbeiten

  Wiktionary: Grippeimpfung – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen

EinzelnachweiseBearbeiten

  1. Andrew C. Hayward u.a.: Comparative community burden and severity of seasonal and pandemic influenza: results of the Flu Watch cohort study, The Lancet, Bd 2, Heft 6, P445-454, 1. Juni 2014, DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(14)70034-7, Abruf 17. Juni 2019
  2. R. Bodewes et al.: Prevalence of Antibodies against Seasonal Influenza A and B Viruses in Children in Netherlands, online 5. Januar 2011, Abruf 5. Juni 2019
  3. Robert-Koch-Institut: Klinische Symptomatik nach Influenza-Infektion, 19. Januar 2018, Abruf 17. Juni 2019
  4. a b WHO: Most people recover from fever and other symptoms within a week without requiring medical attention
  5. WHO: Seasonal influenza represents a year-round disease burden. It causes illnesses that range in severity and sometimes lead to hospitalization and death, online 2019, Abruf 12. Juni 2019
  6. Wie hoch ist die Wirksamkeit der Influenzaimpfung?, Abruf 2. Juni 2019
  7. a b Esther Kissling u.a.: Rapid communication - Interim 2018/19 influenza vaccine effectiveness: six European studies, October 2018 to January 2019, online 21. Februar 2019, Abruf 5. Juni 2019
  8. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Seasonal Flu Vaccine Effectiveness Studies, Abruf 2. Juni 2019
  9. a b c d Robert-Koch-Institut: Saisonale Influenzaimpfung: Häufig gestellte Fragen und Antworten, Stand 17. Dezember 2018, Abruf 12. Juni 2019
  10. Cornelius Remschmidt u. a.: Hintergrundpapier der STIKO: Evaluation der bestehenden Influenzaimpfempfehlung für Indikationsgruppen und für Senioren (Standardimpfung ab 60 Jahren), in: Bundesgesundheitsbl 2016, 59:1606–1622 DOI 10.1007/s00103-016-2467-8, pdf: [1], Online 4. November 2016, Abruf 15. Juni 2019
  11. a b Robert-Koch-Institut: EpidemiologischesBulletin: Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert Koch-Institut – 2016/2017, DOI 10.17886/EpiBull-2016-051.4, pdf: [2], online 29. August 2016, Abruf 15. Juni 2019
  12. RKI: Wie viele Menschen lassen sich gegen die saisonale Influenza impfen?, Abruf 6. Juni 2019
  13. Bundesministerium für Arbeit, Soziales, Gesundheit und Konsumentenschutz (Hrsg): Empfehlung Influenza-Impfung ("Grippeimpfung"), Saison 2018/2019: Stellungnahme des Nationalen Impfgremiums, pdf: [3], Version 8.2 vom 10. Oktober 2018, Abruf 17. Juni 2019
  14. Bundesministerium für Arbeit, Soziales, Gesundheit und Konsumentenschutz: Impfplan Österreich 2019, Version 1, Seite 37 ff, pdf: [4], Abruf 17. Juni 2019
  15. Nationale Strategie zur Prävention der saisonalen Grippe (GRIPS) 2015–2018 (weiterhin gültig bis Ende 2020), pdf (0,8 MB): [5]
  16. Bundesamt für Gesundheit: Darstellung der EKIF, Stand 10. Juli 2018,Abruf 19. Juni 2019
  17. Schweizerischer Impfplan, pdf (1,1 MB): [6]
  18. Bundesamt für Gesundheit: Vorbeugung: Empfehlungen zur Grippeimpfung
  19. InfoVac: Grippe (influenza), Stand 28 Mai 2019, Abruf 19. Juni 2019
  20. Centers for Disease Control and Prevention: Is the flu vaccine safe for breastfeeding mothers and their infants?, online update 4. Februar 2019, Abruf 12. Juni 2019
  21. H. S. Izurieta u. a.: Influenza and the rates of hospitalization for respiratory disease among infants and young children. In: The New England journal of medicine. Band 342, Nummer 4, Januar 2000, S. 232–239, doi:10.1056/NEJM200001273420402, PMID 10648764.
  22. WHO: Global influenza strategy 2019-2030, pdf: [7]
  23. Centers for Disease Control and Prevention: Flu Vaccine and People with Egg Allergies, Abruf 12. Juni 2019
  24. Centers for Disease Control and Prevention: Vaccine Effectiveness: How Well Do the Flu Vaccines Work?, Abruf 2. Juni 2019
  25. Gaston de Serres u.a.: The test-negative design: validity, accuracy and precision of vaccine efficacy estimates compared to the gold standard of randomised placebo-controlled clinical trials, Eurosurveillance Bd. 18, Heft 37, 12. September 2013, Abruf 15. Juni 2019
  26. Robert-Koch-Institut: Wie wird die Wirksamkeit der Influenzaimpfung gemessen?, Stand: 28. September 2018, Abruf 16. Juni 2019
  27. a b Michael T. Osterholm u.a.: Efficacy and effectiveness of influenza vaccines: a systematic review and meta-analysis, The Lancet, Januar 2012, [8]
  28. a b Michael T. Osterholm u.a.: The Compelling Need for Game-Changing Influenza Vaccines - An Analysis of the Influenza Vaccine Enterprise and Recommendations for the Future., online Oktober 2012, Abruf 5. Juni 2019
  29. R. E. Thomas u. a.: Influenza vaccination for healthcare workers who work with the elderly. In: Cochrane database of systematic reviews (Online). Nummer 3, 2006, S. CD005187, doi:10.1002/14651858.CD005187.pub2, PMID 16856082, (Review).
  30. T. Jefferson: Influenza vaccination: policy versus evidence. In: BMJ (Clinical research ed.). Band 333, Nummer 7574, Oktober 2006, S. 912–915, doi:10.1136/bmj.38995.531701.80, PMID 17068038, PMC 1626345 (freier Volltext), (Review).
  31. T. Jefferson, A. Rivetti, C. Di Pietrantonj, V. Demicheli, E. Ferroni: Vaccines for preventing influenza in healthy children. In: The Cochrane database of systematic reviews. Band 8, 2012, S. CD004879, doi:10.1002/14651858.CD004879.pub4, PMID 22895945 (Review).
  32. M. Darvishian, M. J. Bijlsma, E. Hak, E. R. van den Heuvel: Effectiveness of seasonal influenza vaccine in community-dwelling elderly people: a meta-analysis of test-negative design case-control studies. In: The Lancet. Infectious diseases. Band 14, Nummer 12, Dezember 2014, S. 1228–1239, doi:10.1016/S1473-3099(14)70960-0, PMID 25455990.
  33. T. Jefferson, C. Di Pietrantonj, A. Rivetti, G. A. Bawazeer, L. A. Al-Ansary, E. Ferroni: Vaccines for preventing influenza in healthy adults. In: The Cochrane database of systematic reviews. Band 3, 2014, S. CD001269, doi:10.1002/14651858.CD001269.pub5, PMID 24623315.
  34. Centers for Disease Control and Prevention: Seasonal Flu Vaccine Effectiveness Studies, Abruf 2. Juni 2019
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  36. Arbeitsgemeinschaft Influenza: Selbstdarstellung auf der Website des Robert-Koch-Instituts
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  38. Silke Buda u.a. : Influenza-Wochenbericht - Kalenderwoche 14 (31.03. bis 06.04.2018), Arbeitsgemeinschaft Influenza, pdf [10], online 2018, Abruf 13. Juni 2019
  39. EbM-Netzwerk fordert differenzierte Bewertung von Impfungen und evidenzbasierte Entscheidungshilfen, online 2. Mai 2019, Abruf 2. Juni 2019
  40. Kuan-Ying A. Huang u.a.: Antibody Responses to Trivalent Inactivated Influenza Vaccine in Health Care Personnel Previously Vaccinated and Vaccinated for The First Time, online 18. Januar 2017, Abruf 8. Juni 2019
  41. Edward A. Belongia u.a.: Repeated annual influenza vaccination and vaccine effectiveness: review of evidence. In: Expert Review of Vaccines, online 9. Juni 2017, abgerufen am 2. Juni 2019 [11] (engl.)
  42. N. Yamane, H. Uemura: Serological examination of IgE- and IgG-specific antibodies to egg protein during influenza virus immunization. In: Epidemiology and infection. Band 100, Nummer 2, April 1988, S. 291–299, PMID 3356225, PMC 2249232 (freier Volltext).
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  45. WHO: Recommendations on the composition of influenza virus vaccines, Abruf 16. Juni 2019
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  51. Paul-Ehrlich-Institut: Influenza-Impfstoffe der Saison 2012/2013.
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  53. [RKI: EpidemiologischesBulletin], pdf: [12], online 11. Januar 2018, Abruf 16. Juni 2019
  54. Vierfach-Impfstoff für die nächste Grippesaison verbindlich – Gemeinsamer Bundesausschuss.
  55. WHO: Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2018-2019 northern hemisphere influenza season and development of candidate vaccine viruses for pandemic preparedness. pdf: [13], online 22. Februar 2018, Abruf 16. Juni 2019
  56. PEI: Zugelassene Impfstoffe
  57. Ashley P. Taylor: First Universal Flu Vaccine to Enter Phase 3 Trial, online 12. November 2018, Abruf 11. Juni 2019
  58. NIH begins first-in-human trial of a universal influenza vaccine candidate, online 3. April 2019, Abruf 11. Juni 2019
  59. EU-Kommission: A “Universal” Influenza Vaccine through Synthetic, Dendritic Cell-Targeted, Self-Replicating RNA Vaccines, Abruf 10. Juni 2019
  60. UniVax-Projekt: Selbstbeschreibung
  61. Francesco Berlanda Scorza1 and Norbert Pardi: New Kids on the Block: RNA-Based Influenza Virus Vaccines, online 1. April 2018, Abruf 6. Juni 2019
  62. WHO: „Weekly epidemiological record / Relevé épidémiologique hebdomadaire“; 19 AUGUST 2005, 80th YEAR / 19 AOÛT 2005, 80e ANNÉE; No. 33, 2005, 80, 277–288 (PDF; 220 kB)
  63. Pamela Dörhöfer: Einzeller als Impfhelfer. In: Frankfurter Rundschau., 21. August 2013, abgerufen am 21. Oktober 2013.
  64. am: Grippeimpfstoff aus Wimperntierchen. In: Pharmazeutische Zeitung., 22. August 2013, abgerufen am 21. Oktober 2013.
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