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Busulfan ist ein synthetisches Zytostatikum zur Behandlung bestimmter Krebserkrankungen. Es zählt zu den Alkylantien.

Strukturformel
Strukturformel von Busulfan
Allgemeines
Freiname Busulfan
Andere Namen
  • 1,4-Butandiol-bis(methansulfonat)
  • 1,4-Bis(methylsulfonyloxy)butan
  • BU
  • BUS
  • NCI-C01592
  • NSC 750
  • NCI60-750
Summenformel C6H14O6S2
Kurzbeschreibung

beiger Feststoff[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 55-98-1
EG-Nummer 200-250-2
ECHA-InfoCard 100.000.228
PubChem 2478
DrugBank DB01008
Wikidata Q348922
Arzneistoffangaben
ATC-Code

L01AB01

Wirkstoffklasse

Zytostatikum

Wirkmechanismus

Alkylans

Eigenschaften
Molare Masse 246,30 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

114–117 °C[2]

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [1]
06 – Giftig oder sehr giftig 08 – Gesundheitsgefährdend

Gefahr

H- und P-Sätze H: 301​‐​310​‐​330​‐​350
P: 201​‐​260​‐​280​‐​284​‐​301+310​‐​302+350 [1]
Toxikologische Daten

110 mg·kg−1 (LD50Mausoral)[3]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Herkunft und HerstellungBearbeiten

Busulfan wird synthetisch durch Reaktion von 1,4-Butandiol mit Methansulfonylchlorid hergestellt. Es entstammt im Gegensatz zu anderen Zytostatika wie Vincristin, Topotecan oder Paclitaxel keiner Pflanze bzw. deren Extrakten.

WirkungsmechanismusBearbeiten

Busulfan ist ein bifunktionales Alkylans. Die Bifunktionalität ergibt sich aus zwei Methansulfonat-Gruppen, die an den Enden der C4-Kette vorzufinden sind. Die beiden Methansulfonatgruppen stellen gute Abgangsgruppen dar und werden leicht nukleophil substituiert. Alkyliert wird vor allem die DNA, aber auch andere Moleküle in der Zelle können Ziele der Alkylierung durch Busulfan sein.

AnwendungsgebieteBearbeiten

Anwendungsgebiete von Bulsulfan sind die Chronische myeloische Leukämie (CML) und die Konditionierungsbehandlung vor Stammzelltransplantation. Die Wirkung von Busulfan ist bei der Behandlung der Philadelphia-Chromosom negativen chronisch myeloischen Leukämie schwächer als bei der Behandlung der Philadelphia-Chromosom positiven CML. Busulfan wird bei der Konditionierung vor Stammzelltransplantation typischerweise in Kombination mit Cyclophosphamid eingesetzt.

VerabreichungBearbeiten

Busulfan kann peroral als Tablette oder intravenös als Infusion gegeben werden.

NebenwirkungenBearbeiten

Knochenmarktoxizität (Leukopenie, Anämie, Thrombopenie)Bearbeiten

Die wichtigste und gegebenenfalls schwerwiegendste Nebenwirkung ist die Myelotoxizität (Toxizität auf das Knochenmark und die Blutbildung) mit nachfolgender Anämie, Leukopenie und Thrombopenie. Diese Nebenwirkung tritt bei der Verabreichung von Busulfan bei allen Patienten auf; lediglich der Schweregrad, die Dauer und die eventuellen Begleiterscheinungen sind neben der Dosis auch von Eigenschaften des Patienten wie beispielsweise vorbestehende Schädigung des Knochenmarks, eine oder fortlaufende Gabe von Busulfan oder anderen Zytostatika usw. abhängig.

Unter Verwendung von Busulfan im Rahmen der Konditionierungsbehandlung vor Stammzelltransplantation fallen die Leukozyten vier Tage nach der Transplantation auf einen medianen Nadir. Die Anzahl der Neutrophilen (ANC) erholt sich innerhalb von 13 Tagen nach Transplantation, sofern prophylaktisch G-CSF (Filgrastim, Lenograstim) eingesetzt wird. 98 % aller Patienten unter Busulfan bei Konditionierung vor Stammzelltransplantation wiesen Thrombozytenzahlen von weniger als 25000/µl auf. Die Thrombopenie trat im Median 5–6 Tage nach Transplantation auf. 69 % aller Patienten wiesen eine Anämie mit einem Hämoglobin von weniger als 8,0 g/dl auf.

InfektionenBearbeiten

Die Leukopenie und insbesondere Neutropenie führen in vielen Fällen zu vermehrtem Auftreten von bakteriellen und mykotischen (Pilze) Infektionen. Diese können leicht sein, meistens handelt es sich aber um ernstere Infektionen der unteren Luftwege (Lungenentzündung) oder gar um Blutvergiftungen (Sepsis). Letztere sind lebensgefährlich. Das Absinken der Lymphozyten (Lymphopenie) im Rahmen der Leukopenie führt auch zu einem vermehrten Auftreten von Virusinfektionen. Diese können auch schwerwiegend sowie lebensbedrohlich sein (Herpes-simplex-Enzephalitis, disseminierte Varizellen usw.).

KrampfanfallBearbeiten

Unter Verwendung hoher Dosen von Busulfan wie bei der Konditionierung vor Stammzelltransplantation sind Krampfanfälle beobachtet worden. Diese treten gesichert unter peroraler Gabe auf; da die intravenöse Dosierung jedoch die gleichen Plasmakonzentrationen an Busulfan erreicht, ist auch bei der intravenösen Gabe von einem Risiko für Krampfanfälle auszugehen. Aus diesem Grunde wird Patienten mit hochdosiertem Busulfan gleichzeitig eine Prophylaxe gegenüber Krampfanfällen mit Phenytoin verabreicht. Die prophylaktische Behandlung mit Phenytoin sollte dabei vor der ersten Busulfan-Dosis begonnen sein. Die Gabe von Busulfan bei Patienten mit Krampfleiden sollte daher mit gesonderter Vorsicht erfolgen.

LeberschädigungBearbeiten

Hohe Busulfanspiegel können Leberschädigungen hervorrufen. Insbesondere kann ein Lebervenenverschluss (venookklusive Erkrankung, VOD) auftreten. Patienten, welche zuvor eine Strahlentherapie der Leber erhalten haben, haben ein höheres Risiko für das Auftreten einer VOD im Vergleich zu nicht-bestrahlten Patienten. Ebenso ist das Risiko erhöht für Patienten mit mehr als drei absolvierten Zyklen Chemotherapie oder mit vorangegangener Stammzelltransplantation kombiniert mit einer die Knochenmarkbildung hemmenden (myeloablativen) Chemotherapie. Die Häufigkeit beläuft sich auf 7,7 bis 12 % der Patienten mit Stammzelltransplantation unter Verwendung von Busulfan, die entsprechende Mortalität betrug 3 %.

Lungenfibrose (Busulfan-Lunge)Bearbeiten

Eine Lungenfibrose nach Behandlung mit Busulfan ist eine sehr seltene, aber sehr schwerwiegende Komplikation. Sie tritt typischerweise verzögert auf (4 Monate bis 10 Jahre nach Busulfan, im Mittel 4 Jahre). Eine effektive Behandlung der Lungenfibrose ist nicht bekannt. Bei schwerem Verlauf kann eine Lungentransplantation unumgänglich sein.

Karzinogenität, Mutagenität, EmbryotoxizitätBearbeiten

Chromosomenveränderungen unter oder nach Behandlung mit Busulfan sind sowohl bei Tieren als auch beim Menschen nachgewiesen worden. Die Entwicklung von sekundären (therapieassoziierten) akuten Leukämien ist bei Behandlung mit Busulfan berichtet worden. Die sekundären Leukämien traten dabei 5–8 Jahre nach Busulfan-Behandlung auf. Infolge seiner kanzerogener und mutagener Eigenschaften gilt Busulfan als embryotoxisch. Eine bei bestehender Schwangerschaft erfolgte Busulfan-Behandlung erhöht das Risiko einer Schädigung des Embryos deutlich.

Amenorrhoe und ZeugungsunfähigkeitBearbeiten

Niedrigdosiertes Busulfan verabreicht über längere Zeiträume (Monate oder Jahre) bei der Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie führt bei Frauen vor der Menopause zu einer Unterdrückung der Eierstockfunktion. Es resultiert hieraus ein Ausbleiben des Eisprungs, nachfolgend ein Ausbleiben der Regelblutung (Amenorrhoe). Bei Männern konnte unter Busulfan-Behandlung eine Azoospermie und eine Hodenatrophie nachgewiesen werden.

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)Bearbeiten

HistorischesBearbeiten

D.A. Galton wies 1953 erstmals die Wirksamkeit von Busulfan bei der chronisch myeloischen Leukämie (CML) nach.

FertigarzneimittelBearbeiten

Busilvex (D), Myleran (D)

WeblinksBearbeiten

EinzelnachweiseBearbeiten

  1. a b c Eintrag zu Busulfan in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 10. Februar 2017 (JavaScript erforderlich).
  2. Datenblatt Busulfan bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 13. Mai 2017 (PDF).Vorlage:Sigma-Aldrich/Name nicht angegeben
  3. Eintrag zu Busulfan in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM).
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