Capivasertib
Capivasertib ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Proteinkinaseinhibitoren. Er wurde unter den Namen Truquap 2023 in den USA und 2024 in der EU zur Behandlung bestimmter Formen von Brustkrebs zugelassen. Capivasertib ist der erste in der EU zugelassene AKT-Hemmer. Die Anwendung erfolgt oral (Einnahme).
| Strukturformel | ||||||||||||||||||||||
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| Allgemeines | ||||||||||||||||||||||
| Freiname | Capivasertib[1] | |||||||||||||||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel | C21H25ClN6O2 | |||||||||||||||||||||
| Kurzbeschreibung |
Weißes kristallines Pulver[2] | |||||||||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | ||||||||||||||||||||||
| ATC-Code | ||||||||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse |
Antineoplastika | |||||||||||||||||||||
| Wirkmechanismus |
Hemmung der AKT-Aktivität | |||||||||||||||||||||
| Eigenschaften | ||||||||||||||||||||||
| Molare Masse | 428,92 g·mol−1 | |||||||||||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest[2] | |||||||||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||||||||||||||
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | ||||||||||||||||||||||
| Pharmakologische Daten[4] | |
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| Verabreichungsweg | oral (Einnahme) |
| Bioverfügbarkeit | ~ 29 % |
| Plasmaeiweißbindung | ~ 78 % |
| Maximaler Plasmaspiegel | nach 1–2 Stunden |
| Halbwertzeit | 8,3 Stunden |
| Metabolisierung | hauptsächlich über UGT2B7 und CYP3A4 |
| Ausscheidung | Urin: 45 %, Fäzes: 50 % |
Chemisch-physikalische Eigenschaften
BearbeitenCapivasertib ist ein weißes bis fast weißes, nicht hygroskopisches kristallines Pulver. Die Löslichkeit im wässrigen Medium ist pH-Wert-abhängig.[2]
Wirkungsmechanismus
BearbeitenCapivasertib hemmt selektiv die Aktivität aller drei Isoformen (AKT1, AKT2 und AKT3) der Serin/Threonin-Kinase AKT. Dieses Enzym spielt eine zentrale Rolle in der Phosphatidylinositol-3-Kinase(PI3K)-Signalkaskade, die viele zelluläre Prozesse reguliert. Eine überaktive AKT wird in vielen Tumoren beobachtet und kann etwa durch Mutationen von AKT1, Funktionsverlust des Phosphatase- und Tensin-Homologs (PTEN) (Loss-of-Function-Mutation) sowie Mutationen in der katalytischen Untereinheit von PI3K (PIK3CA) zustande kommen.[4]
Capivasertib hemmt die AKT in vitro stark. Im Enzymassay betrugen die mittleren inhibitorische Konzentrationen (IC50-Werte) gegenüber AKT1, AKT2 und AKT je unter 10 nmol/L.[5]
Capivasertib zeigte ferner eine antiproliferative Aktivität in Brustkrebszelllinien.[4] In präklinischen Modellen (ER+- Mammakarzinom-PDX-Modelle) wurden bei Kombination von Capivasertib mit einer endokrinen Therapie synergistische Anti-Tumor-Effekte beobachtet.[4][5]
Medizinische Verwendung
BearbeitenAnwendungsgebiet
BearbeitenCapivasertib ist in Kombination mit Fulvestrant angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Estrogenrezeptor(ER)-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom mit einer oder mehreren PIK3CA/AKT1/PTEN-Alterationen nach Rezidiv oder Progression der Erkrankung während oder nach einer hormonellen Therapie. Bei Frauen vor oder um den Eintritt der Menopause sollte die Therapie zudem mit der Gabe eines LHRH-Agonisten kombiniert werden.[4]
Klinische Prüfung
BearbeitenDie Zulassung basiert auf den Ergebnissen der randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie CAPItello-291 mit 708 Patienten. Unter der Therapie mit Capivasertib in Kombination mit Fulvestrant betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der Subgruppe mit PIK3CA/AKT1/PTEN-Alterationen (n=289) 7,3 Monate gegenüber 3,1 Monate in der Gruppe unter Fulvestrant plus Placebo.[6]
Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen
BearbeitenDie häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Hautausschlag und Durchfall. Unerwünschte Ereignisse, die zum Absetzen der Behandlung führten, wurden bei 13,0 % der Patienten, die Capivasertib erhielten, und bei 2,3 % der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet.[6]
Zulassung
BearbeitenCapivasertib wurde unter den Namen Truquap (Hersteller: AstraZeneca) im November 2023 in den USA[7] und im Juni 2024 in der EU[8] zugelassen.
Synthese
BearbeitenEine auf dem Patent „Substituted piperidines having protein kinase inhibiting activity“[9] beruhende vierstufige Synthese ist in der Literatur beschrieben.[10]
Einzelnachweise
Bearbeiten- ↑ INN Recommended List 79, World Health Organisation (WHO), 9. März 2018.
- ↑ a b c Truqap : EPAR - Public assessment report. Procedure No. EMEA/H/C/006017/0000 (PDF-Datei), auf ema.europa.eu, 25. April 2024.
- ↑ Für diesen Stoff liegt noch keine harmonisierte Einstufung vor. Wiedergegeben ist eine von einer Selbsteinstufung durch Inverkehrbringer abgeleitete Kennzeichnung von 4-amino-N-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-4-piperidinecarboxamide im Classification and Labelling Inventory der Europäischen Chemikalienagentur (ECHA), abgerufen am 14. Juli 2024.
- ↑ a b c d e Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (PDF), ema.europa.eu, Stand Juni 2024.
- ↑ a b Barry R. Davies, Hannah E. Greenwood, Phillippa Dudley, Claire Crafter, Dehua Yu, Jingchuan Zhang, Jing Li, Beirong Gao, Qunsheng Ji, Juliana Maynard, Sally‐Ann Ricketts, Darren A.E. Cross, Sabina Cosulich, Christine C. Chresta, Ken Page, James Yates, Clare Lane, Rebecca Watson, Richard Luke, Donald Ogilvie, Martin Pass: Preclinical Pharmacology of AZD5363, an Inhibitor of AKT: Pharmacodynamics, Antitumor Activity, and Correlation of Monotherapy Activity with Genetic Background. In: Molecular Cancer Therapeutics. Band 11, Nummer 4, 2012, S. 873–887. doi:10.1158/1535-7163.MCT-11-0824-T.
- ↑ a b Nicholas C. Turner, Mafalda Oliveira, Sacha J. Howell, Florence Dalenc, Javier Cortés, Henry L. Gomez Moreno, Xichun Hu, Komal Jhaveri, Petr Krivorotko, Sibylle Loibl, Serafín Morales Murillo, Meena Okera, Yeon Hee Park, Joohyuk Sohn, Masakazu Toi, Eriko Tokunaga, Samih Yousef, Lyudmila Zhukova, Elza C. de Bruin, Lynda Grinsted, Gaia Schiavon, Andrew Foxley, Hope S. Rugo: Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. In: The New England Journal of Medicine. Band 388, Nummer 22, 2023, S. 2058–2070. doi:10.1056/NEJMoa2214131.
- ↑ Center for Drug Evaluation, Research: FDA approves capivasertib with fulvestrant for breast cancer. In: fda.gov. 16. November 2023, abgerufen am 14. Juli 2024 (englisch).
- ↑ Union Register of medicinal products - Public health - European Commission. In: ec.europa.eu. 20. Juni 2024, abgerufen am 14. Juli 2024 (englisch).
- ↑ Patent WO2008075109: Substituted piperidines having protein kinase inhibiting activity. Anmelder: Institute of Cancer Research Cancer Research Technology Ltd Astex Therapeutics Ltd.
- ↑ Yatao Wang, Pengcheng Yang, Yanfeng Zhang, Jinfeng Sun: Synthesis and clinical application of new drugs approved by FDA in 2023. In: European Journal of Medicinal Chemistry. Band 265, 2024, S. 116124. doi:10.1016/j.ejmech.2024.116124.