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Larotrectinib (Handelsname: Vitrakvi) ist ein niedermolekularer hochselektiver Inhibitor der drei Tropomyosin-Rezeptor-Kinase-Proteine TRKA, TRKB und TRKC, die im Nervensystem im Bereich Schmerzregulierung, Propriozeption, Appetitsteuerung und Gedächtnis beteiligt sind. Larotrectinib ist in der Entwicklung zur Krebs-Behandlung.[2] Es wurde erstmals von dem amerikanischen Biotech-Unternehmen Array BioPharma beschrieben und 2013 die Lizenz an Loxo Oncology übertragen.

Strukturformel
Strukturformel von Larotrectinib
Allgemeines
Freiname Larotrectinib
Andere Namen
  • (3S)-N-{5-[(2R)-2-(2,5-Difluorphenyl)pyrrolidin-1-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl}-3-hydroxypyrrolidin-1-carboxamid (IUPAC)
  • LOXO-101
  • ARRY-470
Summenformel C21H22F2N6O2
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 1223403-58-4
Wikidata Q27081513
Eigenschaften
Molare Masse 428,44 g·mol−1
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [1]
keine Einstufung verfügbar
H- und P-Sätze H: siehe oben
P: siehe oben
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

WirkungBearbeiten

Bei etwa einem Prozent aller soliden bösartigen Tumoren liegt ein Fusionsprotein vor, an dem eines der drei Gene der drei Tropomyosin-Rezeptor-Kinase-Proteine beteiligt ist. Die Gene heißen Neurotrophic receptor tyrosine kinase 1-3, abgekürzt NTRK 1-3, weshalb dann ein sog. NTRK-Fusionsprotein entsteht. Die TRK-Fusion führt zur Überexpression des zweiten Proteins, das dann dauerhaft und ligandenunabhängig den entsprechenden Signalweg aktiviert und ein malignes Wachstum auslösen kann.

Da das NTRK-Fusionsprotein bei verschiedenen Tumoren auftreten kann, wurde eine Analyse dreier offener prospektiver alters- und Tumortyp-unabhängiger (basket-studies) Studien durchgeführt, in die alle Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten, primär erfolglos mit Standardtherapie behandelten TRK-Fusionsprotein-positiven Tumor eingeschlossen wurden. Nach 55 Patienten, die zwischen 4 Monaten und 76 Jahren alt waren, und die 17 verschiedene Tumorarten hatten, zeigte sich eine Ansprechrate von 75 %. Nach einem Jahr zeigten noch 71 % ein Ansprechen und 55 % waren progressionsfrei. Kein Patient musste die Studie wegen unerwünschter Wirkungen abbrechen, die selten waren (5 % hatten Grad-3- oder -4-Wirkungen). Am häufigsten vertreten waren Speicheldrüsenkrebs, das infantile Fibrosarkom sowie andere Weichteilsarkome und Schilddrüsenkrebs, wobei kein Unterschied im Ansprechen zwischen den Tumorarten festgestellt werden konnte.[3]

ZulassungBearbeiten

Larotrectinib wurde 2015 durch die amerikanische Arzneimittelbehörde Food and Drug Administration als Orphan-Arzneimittel anerkannt, zusätzlich wurde 2016 der Breakthrough-Therapiestatus (für besonders wirksame neue Arzneimittel) bewilligt für die Behandlung metastasierter solider Tumoren mit einem NTRK-Fusionsprotein. Die Marktzulassung für den US-Markt erfolgte im November 2018.[4]

EinzelnachweiseBearbeiten

  1. Diese Substanz wurde in Bezug auf ihre Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  2. Datenblatt bei searchusan.ama-assn.org
  3. Alexander Drilon, Theodore W. Laetsch, Shivaani Kummar, Steven G. DuBois, Ulrik N. Lassen, George D. Demetri, Michael Nathenson, Robert C. Doebele, Anna F. Farago, Alberto S. Pappo, Brian Turpin, Afshin Dowlati, Marcia S. Brose, Leo Mascarenhas, Noah Federman, Jordan Berlin, Wafik S. El-Deiry, Christina Baik, John Deeken, Valentina Boni, Ramamoorthy Nagasubramanian, Matthew Taylor, Erin R. Rudzinski, Funda Meric-Bernstam, Davendra P.S. Sohal, Patrick C. Ma, Luis E. Raez, Jaclyn F. Hechtman, Ryma Benayed, Marc Ladanyi, Brian B. Tuch, Kevin Ebata, Scott Cruickshank, Nora C. Ku, Michael C. Cox, Douglas S. Hawkins, David S. Hong, David M. Hyman u. a.: Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children. New England Journal of Medicine 2018, Band 378, Ausgabe 8 vom 22. Februar 2018, Seiten 731–739, doi:10.1056/NEJMoa1714448
  4. New Drug Application (NDA): 210861, abgerufen am 9. Februar 2019.
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