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BC 007

Wirkstoff aus der Gruppe der Aptamere

BC 007 ist ein Wirkstoff und experimenteller Arzneistoff aus der Gruppe der Einzelstrang-DNA-Aptamere mit der Fähigkeit zur Neutralisierung bestimmter pathogener Autoantikörper. In den 1990er wurde es unter den damaligen Bezeichnungen GS522 und ARC183 als Thrombin-Inhibitor zur Antikoagulation entwickelt. Aktuelle Forschung widmet sich der Anwendung von BC 007 zur Behandlung von Herzerkrankungen sowie zur Bekämpfung der Coronavirus-Krankheit-2019 und ihren Folgeerscheinungen. Der internationale Freiname lautet Rovunaptabin.[1]

Nukleinsäure
GGTTGGTGTGGTTGG
Allgemeines
Freiname Rovunaptabin[1]
Andere Namen
  • ARC-183, ARC183
  • BC-007, BC007
  • GS-522, GS522
  • G15D
  • HD1
  • HTQ
  • TBA
  • d(GGTTGGTGTGGTTGG)
  • 5'-GGTTGGTGTGGTTGG-3'
Identifikatoren
CAS-Nummer

145563-68-4

PubChem

134160274

ChEBI

CHEBI:140487

Wirkstoffdaten
DrugBank

DB05124

Eigenschaften
Größe

15 Nukleotide, 4726 Da

Pharmakologische Eigenschaften Bearbeiten

 
Links: Sekundärstruktur von BC-007 in Lösung mit zwei G-Quadruplex-Anordnungen (blau gestrichelt), nach Macaya.[2] Rechts: Ausschnitt aus dem Oligonukleotid

BC 007 ist ein 15 Nukleotide umfassendes Einzelstrang-DNA-Molekül (englisch single-stranded DNA (ssDNA)), bestehend aus neun nicht-modifizierten Desoxygunaosinen und sechs entsprechenden Desoxythymidinen (5'-GGT TGG TGT GGT TGG-3'). Seine dreidimensionale Struktur ermöglicht es, sich um die Zielstruktur der funktionell aktiven GPCR-AAbs zu legen und so deren Aktivität zu neutralisieren.[3]

BC 007 ist eine rein synthetische Substanz und kann schnell in großen Mengen produziert werden.[4] Der Arzneistoff ist wasserlöslich und weist eine hohe Stabilität auf, ist temperaturbeständig sowie unkompliziert zu transportieren und gut für die Langzeitlagerung geeignet.[4] Die gute Wasserlöslichkeit des Aptamers ist Grund dafür, dass es inhalativ und als Nasenspray angewendet werden kann.[4] BC 007 hat eine kurze Plasmahalbwertszeit in vivo,[5] eine geringe Toxizität[5] und löst keine immunologischen Abwehrreaktionen im menschlichen Körper aus, weshalb es als sicher und nicht immunogen gilt.[4][5]

Wirkungsmechanismus Bearbeiten

Funktionell aktive Autoantikörper der Immunabwehr, die G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (englisch autoantibodies directed against G-protein-coupled receptors (GPCR-AAbs)) zum Ziel haben und diese in einen aktivierten Dauerzustand versetzen, können zu einer fehlgeleiteten Immunabwehr des Körpers führen. Es wird davon ausgegangen, dass dieser vom Körper nicht regulierbare Aktivierungszustand der Rezeptoren, zur Entwicklung verschiedenster Erkrankungen, zum Beispiel des Herz-Kreislauf-Systems, beiträgt. So können sich im Rahmen der dilatativen Kardiomyopathie Autoantikörper gegen den beta-1-Adrenozeptor (β1-AAB) richten.[6]

Bei BC 007 handelt es sich um ein synthetisches Oligonukleotid aus nicht-modifizierten Nukleotiden, das diese Autoantikörper bindet und deren krankmachende Aktivierung der Rezeptoren verhindert. Der Arzneistoff ist daher für die kausale Ursachenbekämpfung von Herzerkrankungen vorgesehen, insbesondere bei Herzinsuffizienzarten, bei denen diese GPCR-AAbs diagnostiziert werden.[7]

Klinische Forschung Bearbeiten

Die Entfernung dieser pathogenen funktionellen Autoantikörper durch ein medizinisches Blutwäscheverfahren, der Immunadsorption, kann bei Patienten mit der Notwendigkeit zur Herztransplantation bei Dilatativer Kardiomyopathie die Herzfunktion stabilisieren.[8]

In klinischen Studien der Phase I und der Phase IIa konnte BC 007 die Aktivität der funktionellen Autoantikörper bei der Mehrzahl der Behandelten neutralisieren. Nach der Verabreichung als Infusion war das Blut frei von β1- oder anderen GPCR-AAb-Aktivitäten. Gleichzeitig konnte bei einem Teil der behandelten Herzinsuffizienz-Patienten eine Verbesserung der linksventrikulären Auswurffraktion festgestellt werden. Bei Patienten, bei denen die funktionellen Autoantikörper erneut auftraten, zeigte eine wiederholte Gabe von BC 007 in den meisten Fällen eine erneute Wirksamkeit.

Seit 2022 wird die Wirksamkeit von BC 007 zur Behandlung von Patienten mit langanhaltenden Symptomen von Long-COVID getestet. Dies beruht auf der Beobachtung, dass COVID-19 zur Bildung von funktionellen GPCR-AAb beiträgt.[9]

Geschichte Bearbeiten

Aptamerherstellung Bearbeiten

Im Jahre 1992 wurde bei Gilead Sciences ein Verfahren zur Herstellung von Aptameren, die spezifisch Serumproteine wie Thrombin und Faktor X, Eikosanoide, Kinine wie Bradykinin und Zelloberflächenliganden binden, zum Patent angemeldet.[10] Die Sekundärstruktur des GS522 genannten 15mer-Thrombininhibitors wurde 1993 veröffentlicht,[2] 1995 wurde zu ersten metabolischen Untersuchungen publiziert.[11] Im Jahr 2000 verkaufte Gilead Sciences ihre gewerblichen Schutzrechte an der Aptamer-Technologie.[12] Alle diagnostischen Rechte gingen dabei an das Unternehmen SomaLogic.[12] Alle therapeutischen Rechte mit Ausnahme derjenigen, die auf den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren abzielen, erwarb das Unternehmen Archemix im Oktober 2001.[12][13][14] In einer Unternehmensmitteilung informierten Archemix und ihr Partner Nuvelo 2005, die Entwicklung des Thrombin-Inhibitors (abgeänderte Bezeichnung nun ARC183) für die Anwendung bei Koronararterien-Bypass(CABG)-Operationen nach Abschluss einer klinischen Phase-I-Studie einzustellen. Das Dosis-Wirkungs-Profil habe sich in dieser Indikation als unzureichend gezeigt.[15] Das 2014 gegründete Biotechnologieunternehmen Berlin Cures GmbH entwickelt das Aptamer unter dem Codenamen BC 007 zur Hemmung von Autoantikörpern.[16]

COVID-19 Bearbeiten

Die Hemmung des Eindringens eines Virus in eine Zelle durch therapeutische Antikörper ist eine vielversprechende Strategie zur Bekämpfung von Viruserkrankungen.[17] Therapeutische Antikörper sind jedoch mit dem Risiko behaftet die körpereigene Immunabwehr zu aktivieren.[17] Im Jahr 2020 wurden daher frühere Bestrebungen wieder aufgenommen, um therapeutische Antikörper durch Aptamere zu ersetzen.[17] Aptamere sind nicht immunogen, wenn sie nicht modifiziert sind, und können in großem Maßstab in kurzer Zeit hergestellt werden.[17] Eine neue Aptamer-Selektion wurde während der COVID-19-Pandemie als zu zeitaufwändig betrachtet.[17] Bestehende Aptamere, wie BC 007, für die COVID-19-Behandlung umzuwidmen, galt als vielversprechend.[17] Aptamere als Substanzklasse wurden bereits seit den 2010er Jahren, und damit vor der COVID-19-Pandemie, auf ihre Eignung zur antiviralen Therapie untersucht, auch damals bereits mit Hinblick auf Coronaviren.[17]

In seiner aktuellen Anwendung ist BC 007 in der Lage, pathogene Autoantikörper bei Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems zu neutralisieren und befindet sich in Phase-II der klinischen Prüfung.[17] Es wird vermutet, dass BC 007 in der Lage sein wird an definierten Stellen des SARS-CoV-2-Virus anzudocken und dessen Wachstum in vivo wirksam zu stören.[17][18] Die abschließende klinische Erprobung am Menschen steht noch aus.

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. ↑ a b INN Recommended List 91. In: who.int. 25. März 2024, abgerufen am 26. März 2024 (englisch).
  2. ↑ a b Roman F. Macaya, Peter Schultze, Flint W. Smith, James A. Roe, Juli Feigon: Thrombin-binding DNA aptamer forms a unimolecular quadruplex structure in solution. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. 1993, Band 90, Nummer 8, S. 3745–3749 doi:10.1073/pnas.90.8.3745.
  3. ↑ Annabelle Eckert: BC 007 und Long Covid: Lizenz zur Heilung noch ausstehend. In: Esanum. esanum GmbH, 11. Oktober 2021, abgerufen am 5. Mai 2023.
  4. ↑ a b c d Carolin Lang: Wirkstoff-Kandidat auf DNA Basis - Mit James Bond gegen Covid-19. In: Pharmazeutische Zeitung (PZ) - Die Zeitschrift der deutschen Apotheker. Avoxa - Mediengruppe Deutscher Apotheker GmbH, 8. Juli 2020, archiviert vom Original am 8. Juli 2020; abgerufen am 12. April 2024.
  5. ↑ a b c Niels-Peter Becker, Annekathrin Haberland, Katrin Wenzel, Peter Göttel, Gerd Wallukat, Hanna Davideit, Sarah Schulze-Rothe, Anne-Sophie Hönicke, Ingolf Schimke, Sabine Bartel, Matthias Grossmann, Angela Sinn, Laura Iavarone, Jan H. Boergermann, Kiley Prilliman, Georg Golor, Johannes Müller, Susanne Becker: A Three-Part, Randomised Study to Investigate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Mode of Action of BC 007, Neutraliser of Pathogenic Autoantibodies Against G-Protein Coupled Receptors in Healthy, Young and Elderly Subjects. In: Clinical Drug Investigation. Band 40, Nr. 5, Mai 2020, S. 433–447, doi:10.1007/s40261-020-00903-9, PMID 32222912, PMC 7181550 (freier Volltext).
  6. ↑ K. J. Lackner, D. Peetz: Autoantikörper gegen β1-Adrenorezeptor. In: A. M. Gressner, T. Arndt (Hrsg.): Lexikon der Medizinischen Laboratoriumsdiagnostik. Springer, Berlin / Heidelberg 2019, ISBN 978-3-662-48985-7, S. 244–244, doi:10.1007/978-3-662-48986-4_467.
  7. ↑ Petra Jungmayr: Ein Licht am Ende des Long-COVID-Tunnels? BC 007 bessert Symptomatik durch Neutralisation von Autoantikörpern. In: Deutsche Apotheker Zeitung. Nr. 36, 9. September 2021, S. 30 (deutsche-apotheker-zeitung.de [abgerufen am 5. Mai 2023]).
  8. ↑ Michael Dandel, Gerd Wallukat, Angela Englert, Hans B. Lehmkuhl, Christoph Knosalla, Roland Hetzer: Long‐term benefits of immunoadsorption in β(1)-adrenoceptor autoantibody‐positive transplant candidates with dilated cardiomyopathy. In: European Journal of Heart Failure. Band 14, Nr. 12, Dezember 2012, S. 1374–1388, doi:10.1093/eurjhf/hfs123.
  9. ↑ Gerd Wallukat, Bettina Hohberger, Katrin Wenzel, Julia Fürst, Sarah Schulze-Rothe, Anne Wallukat, Anne-Sophie Hönicke, Johannes Müller: Functional autoantibodies against G-protein coupled receptors in patients with persistent Long-COVID-19 symptoms. In: Journal of Translational Autoimmunity. Band 4, 2021, S. 100100, doi:10.1016/j.jtauto.2021.100100, PMID 33880442, PMC 8049853 (freier Volltext).
  10. ↑ Patentanmeldung WO9214843A1: Aptamer specific for biomolecules and method of making. Angemeldet am 21. Februar 1992, veröffentlicht am 3. September 1993, Anmelder: Gilead Sciences Inc., Erfinder: John J. Toole, Linda C. Griffin, Louis C. Bock, John A. Latham, Daryl Dean Muenchau, Steven Krawczyk.‌
  11. ↑ Jeng‐Pyng Shaw, James A. Fishback, Kenneth C. Cundy, William A. Lee: A novel oligodeoxynucleotide inhibitor of thrombin. I. In vitro metabolic stability in plasma and serum. In: Pharmaceutical Research. Nr. 12, 1995, S. 1937–1942, doi:10.1023/A:1016243923195, PMID 8786969.
  12. ↑ a b c Bob Carlson: Aptamers : the new frontier in drug development? In: Biotechnology Healthcare. Band 4, Nr. 2, April 2007, S. 31–36, PMID 23372509, PMC 3555175 (freier Volltext).
  13. ↑ Alice McCarthy: Archemix. Nucleic acid platforms. In: Chemistry & Biology. Band 9, Nr. 6, Juni 2002, S. 663–665, doi:10.1016/s1074-5521(02)00162-x, PMID 12079774.
  14. ↑ Tim Sampson: Protecting intellectual property rights in SELEX and aptamers. In: World Patent Information. Band 25, Nr. 4, Dezember 2003, S. 343–349, doi:10.1016/S0172-2190(03)00067-X.
  15. ↑ Nicole Estrin, Davia Temin: Archemix and Nuvelo close Phase 1 Trial for Thrombin Inhibitor ARC183. In: sec.gov. 21. September 2005, abgerufen am 7. September 2023 (englisch).
  16. ↑ Alex Dale: Just a Single Dose of this Drug Boosts the Survival of Heart Failure Patients. In: labiotech.eu. Labiotech UG, 1. März 2018, abgerufen am 6. September 2023 (englisch).
  17. ↑ a b c d e f g h i H. Weisshoff, O. Krylova, H. Nikolenko, H. D. Düngen, A. Dallmann, S. Becker, P. Göttel, J. Müller, A. Haberland: Aptamer BC 007 - Efficient binder of spreading-crucial SARS-CoV-2 proteins. In: Heliyon. Band 6, Nummer 11, November 2020, S. e05421, doi:10.1016/j.heliyon.2020.e05421, PMID 33163683, PMC 7605794 (freier Volltext).
  18. ↑ Medizinforschung aus Berlin - Nasenspray gegen Coronaviren. In: MDR Wissen. Mitteldeutsche Rundfunk (MDR), 6. Juli 2020, abgerufen am 20. April 2024.
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