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Hereditäres non-polypöses kolorektales Karzinom

Krankheit
(Weitergeleitet von HNPCC)
Klassifikation nach ICD-10
C18.9 Bösartige Neubildung: Kolon, nicht näher bezeichnet
Z80.0 Bösartige Neubildung der Verdauungsorgane in der Familienanamnese
ICD-10 online (WHO-Version 2019)
Der autosomal-dominante Erbgang

Das hereditäre non-polypöse Kolonkarzinom (korrekte Bezeichnung eigentlich: hereditäres nicht-Polyposis-assoziiertes kolorektales Karzinom) (HNPCC) oder Lynch-Syndrom ist eine erbliche Darmkrebsform ohne Polyposis, d. h. ohne Auftreten von vielen Polypen im Darm, die autosomal-dominant vererbt wird.

Inhaltsverzeichnis

EpidemiologieBearbeiten

Das hereditäre Dickdarm-Karzinom ohne Polyposis (HNPCC) ist die häufigste erbliche Darmkrebsform und betrifft etwa 3 % der Darmkrebsfälle.[1][2] Bei etwa 75 % der Genträger tritt ein Kolonkarzinom auf. Das mittlere Alter bei Diagnose liegt bei 45 – 60 Jahren. Das Dickdarm-Karzinom tritt bei Patienten mit Lynch-Syndrom in jüngerem Alter auf als bei nicht genetisch bedingten Fällen (etwa 69 Jahre bei Diagnose).[3] Neben Dickdarmtumoren treten beim Lynch-Syndrom auch Endometriumkarzinome, Dünndarmkrebs, Tumoren von Ureter und Nierenbecken, Magenkarzinome, Gallengangskarzinome und Eierstocktumoren auf.[4]

Kinder von Patienten haben entsprechend dem Erbgang eine Wahrscheinlichkeit von 50 %, Genträger zu sein.

Es gibt zwei Vererbungsmuster:[5][6]

  • Lynch-Syndrom Typ I: In diesen Familien tritt von Generation zu Generation fast ausschließlich Dickdarmkrebs auf.
  • Lynch-Syndrom Typ II: In diesen Familien wird neben Darmkrebs vor allem auch Gebärmutter- und Eierstockkrebs festgestellt, sowie Krebs an Nieren, Leber, Magen, Dünndarm.

Pathophysiologie und PathologieBearbeiten

 
Mikrofoto von Dickdarmkrebs mit Lymphozyten im Tumor, wie es oft bei HNPCC vorkommt. HE-Färbung.

Meist kommt es beim hereditären Dickdarm-Karzinom ohne Polyposis (HNPCC) zum Auftreten mehrerer bösartiger Darmtumoren entweder synchron (gleichzeitig) oder metachron (zeitlich versetzt). Die Tumoren sind in mehr als zwei Drittel der Fälle im proximalen Colon (rechtsseitiger Grimmdarm und Blinddarm) lokalisiert. Neben dem Auftreten von Darmkrebs kommt es bei Frauen überdurchschnittlich häufig zum Auftreten von Endometriumkarzinomen (Gebärmutterkrebs) (kumulatives Risiko bis zum 70. Lebensjahr etwa 20 %, nach anderen Quellen 40 % – 60 %). Des Weiteren findet sich ein familiär gehäuftes Auftreten von Magenkrebs (6 %), Karzinomen des Dünndarms (1 %), Leberkrebs und Gallengangskrebs (4 %), Krebs der ableitenden Harnwege (2 %), Eierstockkrebs (1 – 3 %) sowie Bauchspeicheldrüsenkrebs (2 %), Hautkrebs (2 %) und Hirntumoren (3 %, meist Glioblastome).

Varianten sind das Muir-Torre-Syndrom (MRTES), dei dem zusätzlich Talgdrüsenadenome und Keratoakanthome auftreten, sowie das Mismatch-Reparatur-Krebssyndrom (MMRCS).

Molekularbiologie des hereditären non-polypösen KarzinomsBearbeiten

Charakteristischerweise werden mittels molekularbiologischer Methoden bei Betroffenen Veränderungen der Mikrosatellitenmarker nachgewiesen. Bei Patienten mit einem hereditären non-polypösen Karzinom findet man innerhalb eines betroffenen Individuums eine Sequenzlängendifferenz zwischen Tumor und gesundem Gewebe als Hinweis auf eine fehlerhafte DNA-Replikation. Man bezeichnet dieses Phänomen als Mikrosatelliteninstabilität.

Mittlerweile sind 6 Gene bekannt, deren Keimbahnmutation zum Auftreten eines hereditären non-polypösen Karzinoms führen kann: hMSH2 (31 %), hMLH1 (33 %), hPMS1 (2 %), hPMS2 (4 %), hMSH6 und hMLH3. Diese Gene kodieren für Proteine aus der Gruppe der so genannten DNA-Mismatch-Reparaturproteine, deren Aufgabe es ist, eventuelle Fehler bei der Replikation der DNA im Rahmen der Zellteilung zu erkennen und zu beseitigen. Typ 8 des Syndroms wird über eine Deletion mehrerer Exons des EpCAM-Gens oberhalb von MSH2 und nachfolgenden epigenetischen Gen-Silencings von MSH2 verursacht.

DiagnosekriterienBearbeiten

Amsterdam I-KriterienBearbeiten

Alle Kriterien müssen erfüllt sein.

  1. mindestens drei Familienangehörige mit histologisch gesichertem kolorektalem Karzinom
  2. einer davon Verwandter ersten Grades der beiden anderen
  3. Erkrankungen in mindestens zwei aufeinanderfolgenden Generationen
  4. mindestens ein Patient mit der Diagnose des kolorektalen Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr
  5. Ausschluss einer FAP (Familiäre adenomatöse Polyposis)

Amsterdam II-KriterienBearbeiten

Alle Kriterien müssen erfüllt sein.

  1. mindestens drei Familienangehörige mit HNPCC-assoziiertem Karzinom (Kolon/Rektum, Endometrium, Dünndarm, Nierenbecken/Ureter)
  2. einer davon Verwandter ersten Grades der beiden anderen
  3. Erkrankungen in mindestens zwei aufeinanderfolgenden Generationen
  4. mindestens ein Patient mit der Diagnose eines Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr
  5. Ausschluss einer FAP (Familiäre adenomatöse Polyposis)

Revidierte Bethesda-KriterienBearbeiten

Mindestens ein Kriterium muss erfüllt sein.

Tumoren von Patienten sollten auf das Vorliegen einer Mikrosatelliten-Instabilität in folgenden Fällen untersucht werden:

  1. Patienten mit kolorektalem Karzinom vor dem 50. Lebensjahr.
  2. Patienten mit synchronen oder metachronen kolorektalen Karzinomen oder anderen HNPCC-assoziierten Tumoren (*), unabhängig vom Alter.
  3. Patienten mit kolorektalem Karzinom mit MSI-H Histologie (**) vor dem 60. Lebensjahr.
  4. Patient mit kolorektalem Karzinom (unabhängig vom Alter), der einen Verwandten 1. Grades mit einem kolorektalen Karzinom oder einem HNPCC-assoziierten Tumor vor dem 50. Lebensjahr hat.
  5. Patient mit kolorektalem Karzinom (unabhängig vom Alter), der mindestens zwei Verwandte 1. oder 2. Grades hat, bei denen ein kolorektales Karzinom oder ein HNPCC-assoziierter Tumor (unabhängig vom Alter) diagnostiziert wurde.

(*) zu den HNPCC-assoziierten Tumoren gehören Tumoren in: Kolorektum, Endometrium, Magen, Ovarien, Pankreas, Ureter oder Nierenbecken, Gallengang, Dünndarm und Gehirn (meist Glioblastome wie bei Turcot-Syndrom) sowie Talgdrüsenadenome und Keratoakanthome (bei Muir-Torre-Syndrom)

(**) Vorliegen von Tumor-infiltrierenden Lymphozyten, Crohn-ähnlicher lymphozytärer Reaktion, muzinöser/Siegelring-Differenzierung, oder medullärem Wachstumsmuster

Früherkennungsprogramm zur Vor- und NachsorgeBearbeiten

Vom Verbundprojekt „Familiärer Dickdarmkrebs“ wird ein lebenslanges Früherkennungsprogramm für HNPCC-Patienten empfohlen:[7]

Einmal jährlich zusätzlich zu den sonstigen Nachsorgen wie Blutuntersuchungen, okkultes Blut im Stuhl, Brust:

  1. Körperliche Untersuchung
  2. Abdomensonographie
  3. Komplette Koloskopie
  4. Gynäkologische Untersuchung auf Endometrium- und Ovarialkarzinom (inkl. transvaginaler Sonographie und Pipelle-Endometriumbiopsie)[8][9]
  5. Gastroduodenoskopie (ab dem 35. Lebensjahr)

Für Familienangehörige in Erblinie gelten die gleichen jährlichen Untersuchungsempfehlungen zur Vorsorge, es sei denn, auf molekulargenetischer Ebene konnte der Nachweis erbracht werden, dass der Gendefekt nicht geerbt wurde. Der Beginn der Untersuchungen wird ab dem 25. Lebensjahr empfohlen, spätestens aber 5 Jahre vor dem zuerst in der Familie aufgetretenen Fall (Bsp.: jüngste Betroffene in der Familie war bei Auftreten der Erkrankung 25 Jahre alt, dann sollten Vorsorgeuntersuchungen für alle Familienmitglieder spätestens mit dem 20. Lebensjahr beginnen).

EinzelnachweiseBearbeiten

  1. Lynch Syndrome–Associated Colorectal Cancer | NEJM. Abgerufen am 30. Dezember 2018 (englisch).
  2. Robert J. MacInnis, John L. Hopper, Polly A. Newcomb, Noralane M. Lindor, Yingye Zheng: Prevalence and Penetrance of Major Genes and Polygenes for Colorectal Cancer. In: Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers. Band 26, Nr. 3, 1. März 2017, ISSN 1538-7755, S. 404–412, doi:10.1158/1055-9965.EPI-16-0693, PMID 27799157, PMC 5336409 (freier Volltext) – (aacrjournals.org [abgerufen am 30. Dezember 2018]).
  3. P Møller, T Seppälä, I Bernstein und andere für die Mallorca Group [1]: Cancer incidence and survival in Lynch syndrome patients receiving colonoscopic and gynaecological surveillance: first report from the prospective Lynch syndrome database. In: Gut. Band 66, Nr. 3, 2017, S. 464–472, doi:10.1136/gutjnl-2015-309675, PMID 26657901, PMC 5534760 (freier Volltext).
  4. Patrice Watson, Hans F. A. Vasen, Jukka-Pekka Mecklin, Inge Bernstein, Markku Aarnio: The risk of extra-colonic, extra-endometrial cancer in the Lynch syndrome. In: International Journal of Cancer. Band 123, Nr. 2, 2008, ISSN 1097-0215, S. 444–449, doi:10.1002/ijc.23508, PMID 18398828, PMC 2627772 (freier Volltext) – (wiley.com [abgerufen am 30. Dezember 2018]).
  5. OMIM Entry #120435
  6. Lynch Syndrom auf der Seite des Zentrums für Humangenetik, SYNLAB MVZ Humangenetik Mannheim GmbH. Abgerufen am 18. Februar 2019.
  7. Verbundprojekt „Familiärer Dickdarmkrebs“ der Deutschen Krebshilfe
  8. R. Schneider u. a.: Das Lynch-Syndrom – Epidemiologie, Klinik, Genetik, Screening, Therapie. In: Zeitschrift für Gastroenterologie. 2012; 50, S. 217–225.
  9. W. Schmiegel u. a.: S3-Leitlinie "Kolorektales Karzinom". In: Zeitschrift für Gastroenterologie. 2008, 46, S. 1–73 (Archivlink (Memento des Originals vom 29. Dezember 2009 im Internet Archive)   Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.dgvs.de)

Siehe auchBearbeiten

WeblinksBearbeiten

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