Sphingosinkinase
Sphingosinkinase (SphK) ist eine Lipid-Kinase, welche die Phosphorylierung von Sphingosin zu Sphingosin-1-phosphat katalysiert. Sowohl Sphingosin wie auch Sphingosin-1-phosphat gehören chemisch gesehen zur Gruppe der Sphingolipide. Diese beiden Sphingolipide sind auf Grund ihrer Rolle in zellulären Signalprozessen relevant. Von der Sphingosinkinase sind 2 verschiedene Isoformen bekannt: SphK1 und SphK2. Die SphK1 ist im Zytoplasma der Zellen lokalisiert und wandert bei Aktivierung zu Zellmembran. Demgegenüber ist die SphK2 im Zellkern aufzufinden.
Funktion Bearbeiten
Allgemein Bearbeiten
Die grundlegende Funktion der Sphingosinkinase (SphK) ist die ATP-abhängige Synthese von Sphingosine-1-phosphat (S1P)[1]. S1P ist ein Lipid mit verschiedensten Funktionen, die überwiegend das Wachstum und Überleben von Zellen fördern. Das zur Synthese von S1P nötige Sphingosin kann von Zellen aus Ceramide gewonnen werden. Im Gegensatz zu S1P hat Ceramide durch Auslösung von Zellalterungs- (Zellseneszenz) und Zelltod-Prozessen (Apoptose) überwiegend negative Folgen auf das Zellwachstum. Auf Grund der gegensätzlichen Wirkung dieser eng verwandten Lipide wurde der Begriff des Sphingolipid-Rheostats geprägt. Damit ist gemeint, dass eine Zelle durch die Steuerung der in ihr enthaltenden Menge an S1P bzw. Ceramide ihre Überlebensfähigkeit beeinflussen kann. Durch eine gesteigerte Expression von SphK kann die Zelle das Gleichgewicht von Ceramide zu S1P verschieben, wodurch sie ihr eigenes Überleben verbessern kann[2]. Mittlerweile zeigte sich, dass dieses Modell komplexer ist als zuvor angenommen, weshalb der Begriff des Sphingolipid-Rheostats seltener genutzt wird[3].
Unterschiede zwischen SphK1 und SphK2 Bearbeiten
Bisher sind 2 verschiedene Untergruppen der SphK bekannt: SphK1 und SphK2. Der größte Unterschied zwischen diesen beiden Enzymen ist ihre Lokalisation innerhalb der Zelle. SphK1 ist innerhalb des Zellplasmas lokalisiert und wandert nach Aktivierung zu Zellmembran. Dort ist einerseits viel Sphingosin als Ausgangsstoff der Synthese vorhanden, andererseits das das produzierte S1P so direkt an die Umgebung der Zelle abgegeben werden[4]. Im Gegensatz dazu ist die SphK2 insbesondere innerhalb des Zellkerns anzutreffen[5]. Durch ihre unmittelbare Nähe zur nukleären DNA kann das produzierte S1P hier direkt über verschiedene Transkriptionsfaktoren die Genexpression regulieren[6]. Diese Einteilung in SphK1 und SphK2 ist zwar wissenschaftlich etabliert, allerdings sollte beachtet werden das zahlreiche unterschiedliche Spleißvarianten dieser Enzyme existieren. Die als SphK1 und SphK2 bezeichneten Enzyme werden daher von manchen Autoren stattdessen als SphK1a und SphK2a bezeichnet. In beiden Fällen handelt es sich um die Isoformen mit der geringsten Anzahl an Aminosäuren, die in fast allen Studien untersucht werden. Ob es sich bei diesen Varianten auch um jene mit der höchsten physiologischen Relevanz handelt konnte bisher nicht bewiesen werden[6].
Klinische Relevanz Bearbeiten
Neoplastische Erkrankungen Bearbeiten
Insbesondere die SphK1 ist mit der Entartung von normalen Zellen zu Krebszellen assoziiert. Eine erhöhte Expression von SphK1 bewirkt erhöhte Konzentration von S1P und reduzierte Konzentrationen von Ceramide in den Zellen, wodurch diese ihrem Zelltod entgehen können und zu Krebszellen entarten[7]. Eine erhöhte Expression von SphK1 ist deshalb mit einer schlechteren Prognose verbunden[8]. Auch SphK2 scheint vergleichbare Effekte zu vermitteln[9].
Kardiovaskuläres System Bearbeiten
Die Expression von SphK1 scheint insbesondere mit der Ausprägung von Hypoxie-vermittelter pulmonaler Hypertension assoziiert zu sein. Dies bedeutet, dass der Anstieg dies Blutdrucks (Hypertension) im Lungenkreislauf (pulmonal) nach Sauerstoffmangel (Hypoxie) auf dieses Enzym zurückzuführen ist[10][11].
Einzelnachweise Bearbeiten
- ↑ Huasheng Chan, Stuart M. Pitson: Post-translational regulation of sphingosine kinases. In: Biochimica Et Biophysica Acta. Band 1831, Nr. 1, Januar 2013, ISSN 0006-3002, S. 147–156, doi:10.1016/j.bbalip.2012.07.005, PMID 22801036.
- ↑ O. Cuvillier, G. Pirianov, B. Kleuser, P. G. Vanek, O. A. Coso: Suppression of ceramide-mediated programmed cell death by sphingosine-1-phosphate. In: Nature. Band 381, Nr. 6585, 27. Juni 1996, ISSN 0028-0836, S. 800–803, doi:10.1038/381800a0, PMID 8657285.
- ↑ Sphingosine 1-phosphate and sphingosine kinases in health and disease: Recent advances. In: Progress in Lipid Research. Band 62, 1. April 2016, ISSN 0163-7827, S. 93–106, doi:10.1016/j.plipres.2016.03.001 (sciencedirect.com [abgerufen am 9. April 2021]).
- ↑ Kate E. Jarman, Paul A. B. Moretti, Julia R. Zebol, Stuart M. Pitson: Translocation of sphingosine kinase 1 to the plasma membrane is mediated by calcium- and integrin-binding protein 1. In: The Journal of Biological Chemistry. Band 285, Nr. 1, 1. Januar 2010, ISSN 1083-351X, S. 483–492, doi:10.1074/jbc.M109.068395, PMID 19854831, PMC 2804196 (freier Volltext).
- ↑ Guo Ding, Hirofumi Sonoda, Huan Yu, Taketoshi Kajimoto, Sravan K. Goparaju: Protein kinase D-mediated phosphorylation and nuclear export of sphingosine kinase 2. In: The Journal of Biological Chemistry. Band 282, Nr. 37, 14. September 2007, ISSN 0021-9258, S. 27493–27502, doi:10.1074/jbc.M701641200, PMID 17635916.
- ↑ a b Susan Pyne, David R. Adams, Nigel J. Pyne: Sphingosine 1-phosphate and sphingosine kinases in health and disease: Recent advances. In: Progress in Lipid Research. Band 62, April 2016, ISSN 1873-2194, S. 93–106, doi:10.1016/j.plipres.2016.03.001, PMID 26970273.
- ↑ P. Xia, J. R. Gamble, L. Wang, S. M. Pitson, P. A. Moretti: An oncogenic role of sphingosine kinase. In: Current biology: CB. Band 10, Nr. 23, 30. November 2000, ISSN 0960-9822, S. 1527–1530, doi:10.1016/s0960-9822(00)00834-4, PMID 11114522.
- ↑ Nigel J. Pyne, Ashref El Buri, David R. Adams, Susan Pyne: Sphingosine 1-phosphate and cancer. In: Advances in Biological Regulation. Band 68, Mai 2018, ISSN 2212-4934, S. 97–106, doi:10.1016/j.jbior.2017.09.006, PMID 28942351.
- ↑ Peng Gao, Charles D. Smith: Ablation of sphingosine kinase-2 inhibits tumor cell proliferation and migration. In: Molecular cancer research: MCR. Band 9, Nr. 11, November 2011, ISSN 1557-3125, S. 1509–1519, doi:10.1158/1541-7786.MCR-11-0336, PMID 21896638, PMC 3219805 (freier Volltext).
- ↑ Maqsood Ahmad, Jaclyn S. Long, Nigel J. Pyne, Susan Pyne: The effect of hypoxia on lipid phosphate receptor and sphingosine kinase expression and mitogen-activated protein kinase signaling in human pulmonary smooth muscle cells. In: Prostaglandins & Other Lipid Mediators. Band 79, Nr. 3-4, Mai 2006, ISSN 1098-8823, S. 278–286, doi:10.1016/j.prostaglandins.2006.03.001, PMID 16647641.
- ↑ Jiwang Chen, Haiyang Tang, Justin R. Sysol, Liliana Moreno-Vinasco, Krystyna M. Shioura: The sphingosine kinase 1/sphingosine-1-phosphate pathway in pulmonary arterial hypertension. In: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. Band 190, Nr. 9, 1. November 2014, ISSN 1535-4970, S. 1032–1043, doi:10.1164/rccm.201401-0121OC, PMID 25180446, PMC 4299585 (freier Volltext).