Die Strukturbioinformatik (engl. structural bioinformatics) ist ein Untergebiet der Bioinformatik und befaßt sich mit den dreidimensionalen Strukturen von Biopolymeren, insbesondere von Proteinen.
Motivation
BearbeitenDurch großangelegte und gerade im Bereich der Mikroorganismen stark automatisierte Genomprojekte (z.B. das Humangenomprojekt) wächst die Anzahl verfügbarer DNA-Sequenzen momentan exponentiell an. Die biochemische Funktion eines Genprodukts kann jedoch erst über seine dreidimensionale Struktur bestimmt werden. Da auf der einen Seite die experimentelle Bestimmung einer Proteinstruktur mittels NMR oder Kristallstrukturanalyse meist aufwändig und teuer ist (in manchen Fällen sogar unmöglich), auf der anderen Seite aber die Aminosäuresequenz eindeutig die 3d-Struktur eines Proteins bestimmt[1], besteht Grund zu der Annahme, daß mit Hilfe von in silico-Methoden 3d-Modelle bisher nicht aufgeklärter Proteinstrukturen entwickelt werden können, die qualitativ hochwertig genug sind um z.B. im Wirkstoffdesign von Nutzen zu sein.
Aufgaben der Strukturbioinformatik
BearbeitenEine Proteinstruktur wird meist auf vier verschiedenen Ebenen betrachtet:
- Primärstruktur: die Aminosäuresequenz des Proteins (Produkt der Proteinbiosynthese)
- Sekundärstruktur: lokale Strukturelemente, die man als Grundgerüst für die höheren Strukturebenen verstehen kann
- Tertiärstruktur: die dreidimensionale gefaltete Struktur einer Aminosäurekette, wie sie unter physiologischen Bedingungen vorgefunden wird.
- Quartärstruktur: ein Komplex aus mehreren Tertiärstrukturelementen und evtl anderen Molekülen wie z.B. RNA oder DNA (etwa das Ribosom oder die DNA-Polymerase)
In der Strukturbioinformatik ist die Primärstruktur oft der Ausgangspunkt. Man möchte also gegeben eine Aminosäuresequenz mittels computerbasierter Methoden möglichst viel über die strukturellen Eigenschaften eines Proteins herausfinden.
Sekundärstrukturbestimmung
BearbeitenDSSP STRIDE
Sekundärstrukturvorhersage
BearbeitenChou-Fassman GOR PHD ...
Vorhersage von Transmembransegmenten
BearbeitenTransmembranproteine stehen im Kontakt zu einer Biomembran (z.B. Zellmembran, Membran einer Zellorganelle), d.h. sie stecken zumindest teilweise in der Membran und regulieren dort beispielsweise als Ionenpumpe den Ionenfluss oder sind Teil eines Signaltransduktionspfades. Dadurch ist ihre Struktur sowohl mit Kristallstrukturanalyse als auch mit NMR nur sehr schwer bestimmen, da sie ihre native Faltung nur im Kontext der Membran beibehalten, die jedoch wiederum die Messung behindert, bzw das Kristallisieren des Proteins unmöglich macht. Dementsprechend stellen sie nur einen extrem kleinen Teil der in der Strukturdatenbank PDB verfügbaren Proteinstrukturen dar[2]. Durch ihre zentrale Rolle im Kommunikationsapparat der Zelle sind sie jedoch sehr erfolgversprechende Ziele bei der Wirkstoffentwicklung, sie haben also eine potentiell hohe medizinische Relevanz.
Sequenzbasierte Methoden zur Erkennung von Transmembranregionen sind also insofern nützlich, daß ohne grossen experimentellen oder finanziellen Aufwand abgeschätzt werden kann ob bei einer Strukturaufklärung mit Problemen gerechnet werden muss, die ihre Ursache in der Membranständigkeit des Zielproteins haben. Darüber hinaus läßt sich mit Hilfe einer guten Transmembranvorhersagemethode nur aus der Aminosäuresequenz schon Information über die Lokalisation eines Proteins in der Zelle ableiten, was unter Umständen schon Hinweise auf die Funktion eines Proteins geben kann (insbesondere wenn noch zusätzliche Informationen über das Protein vorliegen).
Kyte-Dolittle TMHMM
Organisation experimentell bestimmter Strukturen
BearbeitenSCOP, CATH
Tertiärstrukturvorhersage
BearbeitenAb initio Homology Modeling Threading