PZM21
PZM21 ist ein experimenteller μ-Opioidrezeptor-Partialagonist, der schmerzlindernd wirkt. Seine Analgesiewirkung betrifft vorwiegend die affektive Komponente des Schmerzerlebens.[2] Nach gegenwärtigem Kenntnisstand (2021) bietet er mit seinem Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil keine wesentlichen Vorteile gegenüber herkömmlichen Opioidanalgetika. In Primaten zeigte sich der Wirkstoff weniger potent als viele klinisch gebräuchliche Opioide.[3]
| Strukturformel | ||||||||||||||||
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| Allgemeines | ||||||||||||||||
| Name | PZM21 | |||||||||||||||
| Andere Namen |
1-[(2S)-2-(Dimethylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-3-[(2S)-1-(thiophen-3-yl)propan-2-yl]harnstoff (IUPAC) | |||||||||||||||
| Summenformel | C19H27N3O2S | |||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||||||||
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| Eigenschaften | ||||||||||||||||
| Molare Masse | 361,50 g·mol−1 | |||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||||||||
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | ||||||||||||||||
Im Jahre 2016 wurde PZM21 als ein auf einem neuen Chemotypus basierender vollsynthetischer μ-Opioidrezeptor-Agonist beschrieben, der sich durch ein außergewöhnlich günstiges Verhältnis von erwünschter schmerzstillender Wirkung versus typischer Opioidnebenwirkungen auszeichnen sollte. Zugeschrieben wurde dies einem hohen Maß an funktioneller Selektivität zugunsten der G-Protein-Kopplung gegenüber der Bindung von beta-Arrestin-2.[2] Diese Forschungsergebnisse fanden ein begeistertes Medienecho.[4][5][6][7][8][9] PZM21 ging hervor aus einem Hochdurchsatz-Docking mit strukturbasierter Affinitätsoptimierung einer ausgewählten Leitsubstanz.[2][10]
Kontrolluntersuchungen kamen zu dem Schluss, dass PZM21 dem prototypischen Opioid Morphin in vielen wesentlichen Aspekten therapeutisch nicht überlegen und auch bezüglich des Reizdurchsatzes eine Sonderstellung nicht erkennbar ist.[11] Die um die Jahrtausendwende lancierte These, dass ein hohes Bias in Bezug auf die vorstehend beschriebenen Signaltransduktionswege mit einer drastischen Verringerung der vielfältigen Nebenwirkungen einherginge, weckte hohe Erwartungen, die sich nicht erfüllt haben.[12] Ein Experiment an Ratten stellte heraus, dass PZM21, anders als herkömmliche Opioidanalgetika, keine suchtfördernde Eigenschaft zeigte. Die Beobachtung einer lediglich moderaten Ausschüttung von Dopamin im Striatum und stärkerer Ausschüttung von Serotonin lassen dies erklärlich erscheinen.[13] Demgegenüber fand eine Studie an Rhesusaffen bei intravenöser Gabe eine Selbstverabreichungsneigung im selben Maße wie für Oxycodon. Die analgetische Potenz des PZM21 betrug ein Zehntel des Oxycodons, während die Wirkdauer beider Wirkstoffe annähernd gleich war.[3] Der Wirkstoff wird langsam zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt.[2]
Die Synthese von PZM21 ist mit einem gewissen Aufwand verbunden. Ein Verfahren aus dem Jahr 2018 benötigt sieben Schritte und liefert 22,5 % Ausbeute.[14]
Einzelnachweise Bearbeiten
- ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
- ↑ a b c d Manglik A, Lin H, Aryal DK, et al.: Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects. In: Nature. 537. Jahrgang, Nr. 7619, 2016, S. 185–190, doi:10.1038/nature19112, PMID 27533032, PMC 5161585 (freier Volltext).
- ↑ a b Ding H, Kiguchi N, Perrey DA, Nguyen T, Czoty PW, Hsu FC, Zhang Y, Ko MC: Antinociceptive, reinforcing, and pruritic effects of the G-protein signalling-biased mu opioid receptor agonist PZM21 in non-human primates. In: Br J Anaesth. 125. Jahrgang, Nr. 4, 2020, S. 596–604, doi:10.1016/j.bja.2020.06.057, PMID 32819621, PMC 7565907 (freier Volltext).
- ↑ n-tv.de: Neues Molekül kann Morphium ersetzen, überprüft am 29. August 2016.
- ↑ Focus-online: Forscher finden "ideales Opioid", überprüft am 29. August 2016.
- ↑ Jan Osterkamp: Wirksames Opiumschmerzmittel mit geringem Suchtpotential?, Spektrum.de vom 18. August 2016
- ↑ Augsburger Allgemeine: Morphium-Ersatz ohne Nebenwirkungen: Forscher entwickeln neues Schmerzmittel, 20. August 2016
- ↑ Deutsche Apothekerzeitung, Neues Opioid PZM21, 1. September 2016
- ↑ Reinhard Door: Schmerzmittel: Opioid-Forschung, Apotheken Umschau vom 14. März 2019
- ↑ Peter Gmeiner: Schmerzmittel ohne Nebenwirkung, 17. August 2016, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, überprüft am 29. August 2016.
- ↑ Hill R, Disney A, Conibear A, Sutcliffe K, Dewey W, Husbands S, Bailey C, Kelly E, Henderson G: The novel μ-opioid receptor agonist PZM21 depresses respiration and induces tolerance to antinociception. In: Br J Pharmacol. 175. Jahrgang, Nr. 13, 2018, S. 2653–2661, doi:10.1111/bph.14224, PMID 29582414, PMC 6003631 (freier Volltext).
- ↑ Kliewer A, Gillis A, Hill R, Schmiedel F, Bailey C, Kelly E, Henderson G, Christie MJ, Schulz S: Morphine-induced respiratory depression is independent of β-arrestin2 signalling. In: Br J Pharmacol. 177. Jahrgang, Nr. 13, 2020, S. 2923–2931, doi:10.1111/bph.15004, PMID 32052419, PMC 7280004 (freier Volltext).
- ↑ Kudla L, Bugno R, Skupio U, et al.: Functional characterization of a novel opioid, PZM21, and its effects on the behavioural responses to morphine. In: Br J Pharmacol. 176. Jahrgang, Nr. 23, 2019, S. 4434–4445, doi:10.1111/bph.14805, PMID 31347704, PMC 6932942 (freier Volltext).
- ↑ Perrey D, Zhang D, Nguyen T, Carroll FI, Ko MC, Zhang Y: Synthesis of Enantiopure PZM21, A Novel Biased Agonist of the Mu-Opioid Receptor. In: European J Org Chem. 2018. Jahrgang, Nr. 29, 2018, S. 4006–4012, doi:10.1002/ejoc.201800517, PMID 32831629, PMC 7440027 (freier Volltext).