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AKR1A1

Enzym

Aldo-Keto-Reduktase-Familie 1, Mitglied A1, auch bekannt als Alkoholdehydrogenase (NADP+) oder Aldehydreduktase, ist ein Enzym, das bei Eukaryoten vom Gen AKR1A1 codiert wird.[1] Das Enzym gehört zur Enzymfamilie der Aldo-Keto-Reduktasen, die eine große Anzahl an verwandten monomeren NADPH-abhängigen Oxidoreduktasen beinhalten.

Aldo-Keto-Reduktase-Familie 1, Mitglied A1
Aldo-Keto-Reduktase-Familie 1, Mitglied A1
nach PDB 1AE4
Andere Namen
  • Alkohol:NADP+ Oxidoreduktase (NC-IUBMB)
  • Alkoholdehydrogenase (NADP+)
  • Aldehydreduktase

Vorhandene Strukturdaten: 2ALR

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 36.573 Dalton / 325 Aminosäuren
Kofaktor Zink
Bezeichner
Gen-Namen AKR1A1 ; ALDR1, ALR, ARM, DD3, HEL-S-6
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 1.1.1.2
Vorkommen
Homologie-Familie Hovergen
Übergeordnetes Taxon Bakterien, Eukaryoten
Orthologe
Mensch Hausmaus
Entrez 10327 58810
Ensembl ENSG00000117448 ENSMUSG00000028692
UniProt P14550 Q9JII6
Refseq (mRNA) NM_001202413 NM_021473
Refseq (Protein) NP_001189342 NP_067448
Genlocus Chr 1: 45.55 – 45.57 Mb Chr 4: 116.64 – 116.65 Mb
PubMed-Suche 10327 58810

Eigenschaften Bearbeiten

AKR1A1 katalysiert die NADPH-abhängige Reduktion von verschiedenen aliphatischen und aromatischen Aldehyden zu Alkoholen sowie von Mevaldat zu Mevalonsäure und von Glyceraldehyd zu Glycerol.[2] Mutationen im Gen AKR1A1 treten bei manchen Non-Hodgkin-Lymphomen auf.[3] Besonders stark exprimiert ist das Gen in vielen verschiedenen Organen – prädominant in der Niere, im Cortex, in der Leber, Schilddrüse und im Dünndarm.[4]

Genstruktur Bearbeiten

AKR1A1 beinhaltet insgesamt 10 Exons. Das Gen befindet sich auf dem kurzen Chromosomenarm (p-Arm) zwischen den Chromosomenbanden 1p33 und 1p32 des Chromosoms 1.[5]

Funktion Bearbeiten

Das Enzym ist in der Reduktion von biogenen und xenobiotischen Aldehyden involviert und ist nahezu in jedem Gewebe präsent. Alternatives Spleißen dieses Gens resultiert in zwei verschiedene Transkript-Varianten, die dasselbe Protein codieren.[5]

Interaktion mit anderen Proteinen Bearbeiten

AKR1A1 interagiert insgesamt mit 22 Proteinen:[4]

Medizinische Bedeutung Bearbeiten

Das Enzym ist wichtig für den Metabolismus von γ-Hydroxybutyrat (GHB) in menschlichen Astrozyten.[6] Außerdem ist das Enzym in diabetischen Komplikationen durch Katalyse der Reduktion von Glucose zu Sorbitol impliziert.[7]

Auch ist das Enzym für die Reduktion von 3-Deoxyoson verantwortlich, das ein hauptsächliches Intermediat und potenzielles Vernetzungsmittel für die Maillard-Reaktion darstellt. Bei einer Glykation oder einer Reduzierung der Enzymaktivität kann es zu einem metabolischen Ungleichgewicht unter diabetischen Konditionen führen.[8]

Lungenkrebs Bearbeiten

 
Metabolische Aktivierung von polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffen mithilfe von Aldo-Keto-Reduktasen

Polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK) sind vor allem als Schadstoffe bekannt, die beim Tabakrauchen in die Lunge gelangen können. Ein Produkt, das sich im Körper anreichert, ist das karzinogene Benzo[a]pyren (B[a]P). Nach Umsetzung von B[a]P in B[a]P-7,8-dihydrodiol wird es durch Aldo-Keto-Reduktasen wie AKR1A1 in B[a]P-7,8-catechol umgewandelt,[9][10] wodurch reaktive Sauerstoffspezies wie das Hyperoxid-Anion (O2·−) und DNA-Addukte wie 8-Hydroxydesoxyguanosin, die aus B[a]P-7,8-dion hervorgehen, entstehen und die DNA schädigen können.[11] Vor allem erfolgt die Schädigung durch eine G→T-Transversion im für das Protein p53 codierende Tumorsuppressorgen. Eine Mutation oder Deletion eines für einen Tumorsuppressor codierenden Gens erhöht die Wahrscheinlichkeit einer malignen Tumorbildung wie Lungenkrebs.

Tiermodell Bearbeiten

Eine Untersuchung hat bewiesen, dass die Mitochondrien der Rattenleber und renalen Cortex das Enzym Alkoholdehydrogenase (NADP+) beinhalten, um die Oxidation von NADPH durch Aldehyde, p-Nitrobenzaldehyd, Methylglyoxal und Glycerinaldehyd zu katalysieren.[12]

Weblinks Bearbeiten

Wikibooks: Biochemie und Pathobiochemie: Alkohol-Dehydrogenase (NADP+) – Lern- und Lehrmaterialien
Wikibooks: Biochemie und Pathobiochemie: Alkohol-Stoffwechsel – Lern- und Lehrmaterialien
Wikibooks: Biochemie und Pathobiochemie: Fructose-, Mannose- und Fucose-Stoffwechsel – Lern- und Lehrmaterialien

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. ↑ UniProt P14550
  2. ↑ NT Palackal, ME Burczynski, RG Harvey, TM Penning: Metabolic activation of polycyclic aromatic hydrocarbon trans-dihydrodiols by ubiquitously expressed aldehyde reductase (AKR1A1). In: Chemico-Biological Interactions. Band 130–132, Nr. 1–3, Januar 2001, S. 815–24, PMID 11306097.
  3. ↑ Q Lan, T Zheng, M Shen, Y Zhang, SS Wang, SH Zahm, TR Holford, B Leaderer, P Boyle, S Chanock: Genetic polymorphisms in the oxidative stress pathway and susceptibility to non-Hodgkin lymphoma. In: Human Genetics. Band 121, Nr. 2, April 2007, S. 161–8, doi:10.1007/s00439-006-0288-9, PMID 17149600.
  4. ↑ a b AKR1A1. In: GeneCards (englisch).
  5. ↑ a b AKR1A1 aldo-keto reductase family 1, member A1 (aldehyde reductase) Homo sapiens (human). In: National Center for Biotechnology Information (NCBI), abgerufen am 30. Dezember 2015 (englisch).
  6. ↑ S. Alzeer, E. M. Ellis: The role of aldehyde reductase AKR1A1 in the metabolism of γ-hydroxybutyrate in 1321N1 human astrocytoma cells. In: Chemico-Biological Interactions. Band 191, Nr. 1–3. ScienceDirect, 30. Mai 2011, S. 303–307, doi:10.1016/j.cbi.2011.01.018, PMID 21276435 (englisch).
  7. ↑ K. M. Bohren, B. Bullock: The aldo-keto reductase superfamily. cDNAs and deduced amino acid sequences of human aldehyde and aldose reductases. In: The Journal of Biological Chemistry (JCB). Band 264, Nr. 16, 5. Juni 1989, S. 9547–9551, PMID 2498333 (englisch, Online).
  8. ↑ M. Takahashi, Y. B. Lu: In vivo glycation of aldehyde reductase, a major 3-deoxyglucosone reducing enzyme: identification of glycation sites. In: Biochemistry. Band 34, Nr. 4. ACS Publications, 31. Januar 1995, S. 1433–1438, doi:10.1021/bi00004a038, PMID 7827091 (englisch).
  9. ↑ T. E. Smithgall, R. G. Harvey, T. M. Penning: Regio- and stereospecificity of homogeneous 3 alpha-hydroxysteroid-dihydrodiol dehydrogenase for trans-dihydrodiol metabolites of polycyclic aromatic hydrocarbons. In: The Journal of biological chemistry. Band 261, Nummer 14, Mai 1986, S. 6184–6191, PMID 3457793.
  10. ↑ T. E. Smithgall, R. G. Harvey, T. M. Penning: Spectroscopic identification of ortho-quinones as the products of polycyclic aromatic trans-dihydrodiol oxidation catalyzed by dihydrodiol dehydrogenase. A potential route of proximate carcinogen metabolism. In: The Journal of biological chemistry. Band 263, Nummer 4, Februar 1988, S. 1814–1820, PMID 3276678.
  11. ↑ Trevor M. Penning, S. Tsuyoshi Ohnishi, Tomoki Ohnishi, Ronald G. Harvey: Generation of Reactive Oxygen Species during the Enzymatic Oxidation of Polycyclic Aromatic Hydrocarbon trans-Dihydrodiols Catalyzed by Dihydrodiol Dehydrogenase. In: Chemical Research in Toxicology. 9, 1996, S. 84, doi:10.1021/tx950055s.
  12. ↑ E. A. Udovikova, L. Wojtczak: Mitochondrial aldehyde reductase: identification and characterization in rat liver and kidney cortex. In: The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. Band 30, Nr. 5. ScienceDirect, Mai 1998, S. 597–608, PMID 9693960 (englisch, Online).
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