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Gabapentin

organische Verbindung, Arzneistoff

Gabapentin ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Antikonvulsiva, der zur Behandlung der Epilepsie und neuropathischer Schmerzen eingesetzt wird. Der Arzneistoff wurde 1976 von Gödecke und Warner-Lambert patentiert.

Strukturformel
Struktur von Gabapentin
Allgemeines
Freiname Gabapentin
Andere Namen

2-(1-(Aminomethyl)-cyclohexyl)essigsäure

Summenformel
  • C9H17NO2 (Gabapentin)
  • C9H17NO2·HCl (Gabapentin·Hydrochlorid)
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
  • 60142-96-3 (Gabapentin)
  • 60142-95-2 (Gabapentin·Hydrochlorid)
PubChem 3446
DrugBank DB00996
Wikidata Q410352
Arzneistoffangaben
ATC-Code

N03AX12

Wirkstoffklasse

Antiepileptikum

Eigenschaften
Molare Masse
  • 171,24 g·mol−1 (Gabapentin)
  • 207,70 g·mol−1 (Gabapentin·Hydrochlorid)
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

162–166 °C bzw. 165–167 °C[1]; 122–123 °C (Hydrochlorid)[2]

pKs-Wert

3,68; 10,70[2]

Löslichkeit

wenig löslich in Wasser[2]

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [3]
07 – Achtung 08 – Gesundheitsgefährdend

Gefahr

H- und P-Sätze H: 315​‐​319​‐​335​‐​360
P: 201​‐​261​‐​305+351+338​‐​308+313 [3]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Inhaltsverzeichnis

PharmakologieBearbeiten

AnwendungsgebieteBearbeiten

Gabapentin ist zur Monotherapie von einfachen und komplexen partiellen Anfällen mit und ohne sekundäre Generalisierung und zur Zusatztherapie von partiellen Anfällen mit und ohne sekundäre Generalisierung zugelassen. Eine weitere Indikation ist die Behandlung neuropathischer Schmerzen. Neuropathische Schmerzen entstehen z. B. bei einem Teil der Patienten mit einer Gürtelrose nach Abklingen der Hautveränderungen, der Post-Zoster-Neuralgie. Ein anderes häufiges Anwendungsgebiet ist die diabetische Polyneuropathie sowie die Behandlung von Phantomschmerzen. Auch postoperative Schmerzen können durch Gabapentin gemildert werden.[4] Die Substanz kann auch bei refraktärem Husten wirken, wenn die Ursache keine anderen Maßnahmen erfordert.[5]

Im Rahmen von "off-label use" (also außerhalb des in der Zulassung genehmigten Gebrauchs) kann es auch bei Spastik bei Multipler Sklerose eingesetzt werden, wenn mit den dafür zugelassenen Substanzen bei angemessener Dosierung und Anwendungsdauer keine ausreichende Linderung erzielt werden konnte oder Unverträglichkeit vorliegt. Ein Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) zur Verordnungsfähigkeit in nicht zugelassenem Anwendungsgebiet ist im März 2014 in Kraft getreten.[6]

WirkmechanismusBearbeiten

Der Wirkmechanismus von Gabapentin ist noch nicht vollständig geklärt. Seine antikonvulsive Wirkung wird nicht mit einer direkten Aktivierung von GABA-Rezeptoren in Verbindung gebracht, obwohl es mit GABA strukturell verwandt ist. Als Wirkmechanismus wird eine Hemmung der glutamatergen Erregungsübertragung sowie die Blockade zentraler Calcium-Kanäle (N, P/Q) diskutiert.

Nebenwirkungen (Auszug)Bearbeiten

Die häufigsten Nebenwirkungen während der Anwendung von Gabapentin sind ausgeprägte Mundtrockenheit, Müdigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtszunahme, Nervosität, Schlaflosigkeit, Ataxie, Augenzittern, Parästhesien, gesteigerter Appetit, aber auch Appetitlosigkeit und Anorexie. Zudem können Mittelohrentzündung, Virus- und Atemwegsinfektionen, akute Pankreatitis, Leuko- und Thrombozytopenie, aber auch psychische Auffälligkeiten wie Angst, Depressionen, Halluzinationen, Denkstörungen, Feindseligkeit, Amnesie und Verwirrtheit auftreten.[7][8]

WechselwirkungenBearbeiten

Die Resorption von Gabapentin kann durch gleichzeitige Einnahme von calcium- oder magnesiumhaltigen Antacida beeinflusst werden. Morphin und Alkohol können die Wirkungen und Nebenwirkungen von Gabapentin verstärken.

Gabapentin kann das Ergebnis einiger Urintests auf Eiweiß falsch-positiv beeinflussen.

PharmakokinetikBearbeiten

Das Medikament wird oral aufgenommen, der Wirkstoff verbleibt mit einer Halbwertszeit von 5 bis 7 Stunden im Blut. Ausgeschieden wird es über den Harn.

Während Gabapentin beim Menschen unverändert ausgeschieden wird, erfolgt beim Hund eine Verstoffwechslung zu N-methyl-Gabapentin, weshalb bei Hunden eine schnellere Elimination und damit kürzere Wirksamkeit zu verzeichnen ist.[9]

Physikalische und chemische EigenschaftenBearbeiten

Gabapentin tritt in drei polymorphen Kristallformen (Formen II, III und IV) und eine Hemihydratform (Form I) auf.[10][11][12] Bei Raumtemperatur ist die Form II die thermodynamisch stabile Form.[12]

Gabapentin ist ein Analogon der γ-Aminobuttersäure (GABA). Es liegt überwiegend als „inneres Salz“ bzw. Zwitterion vor, dessen Bildung dadurch zu erklären ist, dass das Proton der Carboxygruppe an das einsame Elektronenpaar des Stickstoffatoms der Aminogruppe wandert:

 

Im elektrischen Feld wandert das Zwitterion nicht, da es als Ganzes ungeladen ist. Genaugenommen ist dies am isoelektrischen Punkt (bei einem bestimmten pH-Wert) der Fall, bei dem das Gabapentin auch seine geringste Löslichkeit in Wasser hat. Der isoelektrische Punkt liegt bei 7.14.

Die Verbindung neigt zu einer intramolekularen Lactambildung.[13][14] Als Verunreinigung infolge der Herstellung oder Lagerung sollte das Lactam im pharmazeutischen Produkt vermieden werden, da dieses toxischer als Gabapentin ist.[15]; es erzeugt Krämpfe.[2]

 

SyntheseBearbeiten

Gabapentin kann in drei Reaktionsschritten aus 2-Cyclohexylidenmalonsäurediethylester hergestellt werden.[16] Dabei wird zunächst durch Umsetzung mit Cyanid der 2-Cyclohexyl-2-cyanomalonsäurediethylester erhalten. Durch eine anschließende reduktive Cyclisierung ergibt sich eine Lactamzwischenverbindung, die unter sauren Bedingungen zum Gabapentin hydrolysiert und decarboxyliert wird.

 

HandelsnamenBearbeiten

Monopräparate

Gababurg (A), Gabagamma (D), GabaLich (D), Gabalster (A), Gabatal (A), Gabantin (CH), Gabax (D), Neurontin (D, A, CH), zahlreiche Generika (D, A, CH)

EinzelnachweiseBearbeiten

  1. The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage. 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 742.
  2. a b c d Eintrag zu Gabapentin. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 2. Juli 2019.
  3. a b Datenblatt Gabapentin bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 16. Oktober 2016 (PDF).
  4. O. Mathiesen, S. Møiniche, J. B. Dahl: Gabapentin and postoperative pain: a qualitative and quantitative systematic review, with focus on procedure. In: BMC Anesthesiol. 7, 2007, S. 6. PMID 17617920, doi:10.1186/1471-2253-7-6.
  5. N. M. Ryan: Gabapentin for refractory chronic cough. In: Lancet. 380(9853), 3. Nov 2012, S. 1583–1589. doi:10.1016/S0140-6736(12)60776-4.
  6. Arzneimittel-Richtlinie/Anlage VI: Gabapentin zur Behandlung der Spastik im Rahmen der Multiplen Sklerose, Beschluss des G-BA vom 28. März 2014, abgerufen am 29. März 2014.
  7. Rote Liste – Online.
  8. Fachinformation Gabapentin (Memento vom 30. November 2016 im Internet Archive).
  9. L. L. Radulovic, D. Türck, A. von Hodenberg u. a.: Disposition of gabapentin (neurontin) in mice, rats, dogs, and monkeys. In: Drug Metab Dispos. 23(4), 1995, S. 441–448.
  10. D. Braga, F. Grepioni, L. Maini, K. Rubini, M. Polito, R. Brescello, L. Cotarca, M. T. Duarte, V. Andre, M. F. M. Piedade: Polymorphic gabapentin: thermal behaviour, reactivity and interconversion of forms in solution and solid-state. In: New J. Chem. 32, 2008, S. 1788–1795, doi:10.1039/B809662G.
  11. J. A. Ibers: Gabapentin and gabapentin monohydrat. In: Acta Cryst. C,Cryst. Struct. Comm. 57, 2001, S. 641–643, doi:10.1107/S0108270101003341.
  12. a b H. A. Reece, D. C. Levendis: Polymorphs of gabapentin. In: Acta Cryst. C,Cryst. Struct. Comm. 64, 2008, s. o105–o108, doi:10.1107/S0108270107066279.
  13. B. Ciavarella, A. Cupta, V. A. Sayeed, M. A. Khan, P. J. Faustino: Development and application of a validated HPLC method for the determination of gabapentin and its major degradation impurity in drug product. In: J. Pharm. Biomed. Anal. 43, 2007, S. 1647–1653. doi:10.1016/j.jpba.2006.12.020.
  14. Cheng-Hung Hsua, Shan-Yang Li: Rapid examination of the kinetic process of intramolecular lactamization of gabapentin using DSC–FTIR. In: Thermochim. Acta. 486, 2009, S. 5–10. doi:10.1016/j.tca.2008.12.008.
  15. H. Potschka, T. J. Feuerstein, W. Löscher: Gabapentin-lactam, a close analogue of the anticonvulsant gabapentin, exerts convulsant activity in amygdala kindled rats. In: Arch. Pharmacol. 361, 2000, S. 200–265. doi:10.1007/s002109900174
  16. G. Griffiths, H. Mettler, L. S. Mills, F. Previdoli: Novel Syntheses of Gabapentin via Addition of Hydrocyanic Acid to Cyclohexylidenemalonate or Cyano(cyclohexylidene)acetate. In: Helv. Chim. Acta. 74, 1991, S. 309–314. doi:10.1002/hlca.19910740208.

Siehe auchBearbeiten

  Dieser Artikel behandelt ein Gesundheitsthema. Er dient nicht der Selbstdiagnose und ersetzt keine Arztdiagnose. Bitte hierzu den Hinweis zu Gesundheitsthemen beachten!